Apalutamid, Abirateronacetat und Prednison bei der Behandlung von Teilnehmern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata ohne neuroendokrine Differenzierung oder kleinzellige Merkmale
• Vorhandensein einer metastatischen Erkrankung, die mit jeder anwendbaren Methode biopsiert werden kann
• Laufende Androgendeprivationstherapie mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analogon oder Orchiektomie (d. h. chirurgische oder medizinische Kastration)
• Serum-Testosteronspiegel = < 50 ng/dL beim Screening-Besuch

• Fortschreitende Erkrankung, definiert als eines oder mehrere der folgenden drei Kriterien (HINWEIS: Patienten, die ein Antiandrogen erhalten haben, müssen eine Krankheitsprogression nach Absetzen des Antiandrogens zeigen):

  • PSA-Progression definiert durch mindestens zwei ansteigende PSA-Werte mit einem Intervall von >= 1 Woche zwischen jeder Bestimmung. Der PSA-Wert beim Screening-Besuch sollte >= 2 ng/mL sein
  • Progression der Weichteilerkrankung gemäß Definition der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
  • Fortschreiten der Knochenerkrankung, definiert durch zwei oder mehr neue Läsionen im Knochenscan
• Patienten, die zuvor mit Chemotherapie behandelt wurden, dürfen nicht mehr als zwei vorherige Chemotherapieschemata zur Behandlung von metastasierendem Prostatakrebs erhalten haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Serumalbumin >= 3,0 g/dl
• Serumkalium >= 3,5 mmol/l
• Geschätzte Lebenserwartung von >= 6 Monaten
• Kann das Studienmedikament schlucken und die Studienanforderungen erfüllen
• Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben

• Tumorproben, die vor Beginn der Behandlung durch eine interventionell radiologisch geführte Biopsie gewonnen wurden, werden per Immunhistochemie (IHC) abgefragt und die Merkmale sollten wie folgt sein, damit ein Patient geeignet ist

  • Überexpression von Androgenrezeptor (AR)-C-terminal und AR-N-terminal und PTEN mit fehlender ARV7-Expression zusammen mit und ki67 = < 10 %
  • Kein kombinierter RB-Verlust und p53-Mutation und
  • Keine Expression der neuroendokrinen Marker CD56 und Chromogranin (alle Marker wurden durch standardisierte IHC-Protokolle bewertet)

• Stimmt zu, ein Kondom (auch Männer mit Vasektomie) und eine andere wirksame Methode der Empfängnisverhütung zu verwenden, wenn er Sex mit einer Frau im gebärfähigen Alter hat, oder stimmt der Verwendung eines Kondoms zu, wenn er Sex mit einer schwangeren Frau hat, während er das Studienmedikament einnimmt und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Muss auch zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden

  • Die Methoden müssen aus einem Kondom und der Verwendung einer anderen Barrieremethode (z. B. Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappen) mit einem spermiziden Mittel bestehen. Ihre Partnerin kann anstelle einer Barrieremethode ein Intrauterinpessar oder -system (Intrauterinpessar [IUP] oder Intrauterinsystem [IUS]) verwenden oder Antibabypillen, Injektionen oder Implantate verwenden

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Allergie gegen das Studienmedikament oder einen seiner Bestandteile
• Schwere, gleichzeitig auftretende Erkrankung, Infektion oder Komorbidität, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme ungeeignet machen würden, oder andere Erkrankungen, die die Anwendung von Prednison/Prednisolon (Kortikosteroid) kontraindiziert machen würden
• Bekannte Metastasen im Gehirn
• Absolute Neutrophilenzahl < 1000/uL beim Screening-Besuch
• Thrombozytenzahl = < 100.000 x 10^9/uL beim Screening-Besuch
• Hämoglobin < 9 g/dL beim Screening-Besuch beim Screening-Besuch
• HINWEIS: Patienten dürfen innerhalb von sieben Tagen nach den beim Screening-Besuch erhaltenen hämatologischen Laborwerten keine Wachstumsfaktoren oder Bluttransfusionen erhalten haben
• Gesamtbilirubin (Tbili) > 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts beim Screening-Besuch
• Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts beim Screening-Besuch
• Kreatinin (Cr) > 2 mg/dL beim Screening-Besuch
• Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre mit > 30 % Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls außer kurativ behandeltem nicht-melanomatösem Hautkrebs
• Behandlung mit Androgenrezeptorantagonisten (Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid), 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren (Finasterid, Dutasterid), Östrogenen, Chemotherapie oder biologischer Therapie innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung (Besuch am 1. Tag)
• Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen (bei Einzelfraktion der Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen) nach der Einschreibung (Besuch am Tag 1)
• Geplante palliative Verfahren zur Linderung von Knochenschmerzen wie Strahlentherapie oder Operation
• Strukturell instabile Knochenläsionen, die auf eine bevorstehende Fraktur hindeuten
• Vorgeschichte von Anfällen oder anderen Zuständen, die das Anfallsrisiko des Patienten erhöhen können. Auch Bewusstseinsverlust oder transitorische ischämische Attacke in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Monaten nach Tag 1

• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten
  • Unkontrollierte Angina innerhalb von 6 Monaten
  • Dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4 in der Vergangenheit oder Behandlung mit Anthracyclin oder Anthracenedion (Mitoxantron) in der Vorgeschichte, es sei denn, ein innerhalb von drei Monaten durchgeführtes Screening-Echokardiogramm oder ein Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) führt zu einem Links ventrikuläre Ejektionsfraktion, die >= 45 % ist
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de pointes)
  • Verlängertes korrigiertes QT-Intervall nach der Fridericia-Korrekturformel (QTcF) im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) > 470 ms
  • Vorgeschichte eines Mobitz-II-Herzblocks zweiten Grades oder dritten Grades ohne permanenten Herzschrittmacher
  • Hypotonie (systolischer Blutdruck < 86 Millimeter Quecksilbersäule oder Bradykardie mit einer Herzfrequenz von < 50 Schlägen pro Minute bei einem EKG, das beim Screening-Besuch aufgenommen wurde
  • Bradykardie mit einer Herzfrequenz von < 50 Schlägen pro Minute im Screening-EKG, sofern nicht pharmazeutisch bedingt und reversibel
  • Chronisch unkontrollierte Hypertonie, angezeigt durch dauerhaft erhöhten Ruheblutdruck (systolischer Blutdruck > 170 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 105 mmHg) während des Screenings

• Die folgenden Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Krampfschwelle senken, haben ab 30 Tage vor der Registrierung (Besuch am Tag 1) bis zum Ende der Studie verwendet oder planen deren Verwendung:

  • Aminophyllin/Theophyllin
  • Atypische Antipsychotika (z. B. Clozapin, Olanzapin, Risperidon, Ziprasidon)
  • Bupropion
  • Insulin
  • Lithium
  • Pethidin
  • Phenothiazin-Antipsychotika (z. B. Prochlorperazin [Compazin], Chlorpromazin, Mesoridazin, Thioridazin)
  • Trizyklische und tetrazyklische Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, Desipramin, Doxepin, Imipramin, Maprotilin, Mirtazapin)
• Vorherige Anwendung von Ketoconazloe, Enzalutamid, Abirateron oder Apalutamid oder Teilnahme an einer früheren klinischen Studie mit Ketoconazloe, Enzalutamid, Abirateron oder Apalutamid, sofern nicht im neoadjuvanten Setting
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung (Tag 1)
• Gastrointestinale Störung, die die Resorption beeinträchtigt (z. B. Gastrektomie)
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung (Tag 1)

• Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs, einschließlich:

  • Diagnostizierte angeborene Blutungsstörungen (z. B. Morbus von Willebrand)
  • Diagnose einer erworbenen Blutungsstörung innerhalb eines Jahres (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper)
  • Vorgeschichte von gastrointestinalen (GI) Blutungen innerhalb eines Jahres
• Bekannte aktive oder symptomatische Virushepatitis oder chronische Lebererkrankung
• Bekannte Hypophysen- oder Nebennierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte
• Moderate und schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B & C) zu Studienbeginn