Apalutamide, acétate d'abiratérone et prednisone dans le traitement des participants atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement sans différenciation neuroendocrinienne ni caractéristiques à petites cellules
• Présence d'une maladie métastatique qui peut être biopsiée par n'importe quelle méthodologie applicable
• Traitement de privation androgénique en cours avec un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou orchidectomie (c.-à-d. Castration chirurgicale ou médicale)
• Niveau de testostérone sérique = < 50 ng/dL lors de la visite de dépistage

• Maladie évolutive définie comme un ou plusieurs des trois critères suivants (REMARQUE : les patients qui ont reçu un antiandrogène doivent démontrer une progression de la maladie après l'arrêt de l'antiandrogène) :

  • Progression du PSA définie par un minimum de deux niveaux de PSA croissants avec un intervalle >= 1 semaines entre chaque détermination. La valeur de PSA lors de la visite de dépistage doit être >= 2 ng/mL
  • Progression de la maladie des tissus mous telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST)
  • Progression de la maladie osseuse définie par au moins deux nouvelles lésions à la scintigraphie osseuse
• Les patients précédemment traités par chimiothérapie ne doivent pas avoir eu plus de deux schémas de chimiothérapie antérieurs pour le traitement du cancer de la prostate métastatique
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Albumine sérique >= 3,0 g/dL
• Potassium sérique >= 3,5 mmol/L
• Espérance de vie estimée >= 6 mois
• Capable d'avaler le médicament à l'étude et de se conformer aux exigences de l'étude
• Volonté et capable de donner un consentement éclairé

• L'échantillon de tumeur obtenu avant le début du traitement par biopsie guidée par radiologie interventionnelle sera interrogé par immunohistochimie (IHC) et les caractéristiques doivent être les suivantes pour qu'un patient soit éligible

  • Surexpression du récepteur aux androgènes (AR)-C terminal et AR-N terminal et PTEN avec absence d'expression d'ARV7 avec et ki67 = <10 %
  • Pas de perte combinée de RB et de mutation p53 et
  • Aucune expression des marqueurs neuroendocriniens CD56 et chromogranine (tous les marqueurs évalués par des protocoles IHC standardisés)

• Accepte d'utiliser un préservatif (même les hommes ayant subi une vasectomie) et une autre méthode efficace de contraception s'il a des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer ou accepte d'utiliser un préservatif s'il a des relations sexuelles avec une femme enceinte pendant le médicament à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Doit également accepter de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 3 mois après avoir reçu la dernière dose du médicament à l'étude

  • Les méthodes doivent consister en un préservatif et en l'utilisation d'une autre méthode barrière (telle qu'un diaphragme ou une cape cervicale) avec un agent spermicide. Votre partenaire féminine peut choisir d'utiliser un dispositif ou un système intra-utérin (dispositif intra-utérin [DIU] ou système intra-utérin [IUS]) ou d'utiliser des pilules contraceptives, des injections ou des implants au lieu d'une méthode barrière

Critère d'exclusion:

• Allergie connue aux médicaments à l'étude ou à l'un de ses composants
• Maladie, infection ou comorbidité concomitante grave qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'inscription ou toute autre condition médicale qui rendrait l'utilisation de la prednisone/prednisolone (corticostéroïde) contre-indiquée
• Métastases connues au cerveau
• Nombre absolu de neutrophiles < 1000/uL lors de la visite de dépistage
• Numération plaquettaire =< 100 000 x 10^9/uL lors de la visite de dépistage
• Hémoglobine < 9 g/dL lors de la visite de dépistage lors de la visite de dépistage
• REMARQUE : les patients peuvent ne pas avoir reçu de facteurs de croissance ou de transfusions sanguines dans les sept jours suivant les valeurs de laboratoire hématologiques obtenues lors de la visite de dépistage
• Bilirubine totale (Tbili) > 1,5 fois la limite supérieure de la normale lors de la visite de dépistage
• Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale lors de la visite de dépistage
• Créatinine (Cr) > 2 mg/dL lors de la visite de dépistage
• Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 2 années précédentes avec une probabilité de rechute > 30 % autre qu'un cancer de la peau non mélanomateux traité de manière curative
• Traitement avec des antagonistes des récepteurs aux androgènes (bicalutamide, flutamide, nilutamide), des inhibiteurs de la 5-alpha réductase (finastéride, dutastéride), des œstrogènes, une chimiothérapie ou une thérapie biologique dans les 4 semaines suivant l'inscription (jour 1 visite)
• Radiothérapie dans les 3 semaines (si fraction unique de radiothérapie dans les 2 semaines) suivant l'inscription (visite du jour 1)
• Procédures palliatives planifiées pour soulager la douleur osseuse telles que la radiothérapie ou la chirurgie
• Lésions osseuses structurellement instables suggérant une fracture imminente
• Antécédents de convulsions ou de toute condition pouvant augmenter le risque de convulsions du patient. Aussi, antécédent de perte de conscience ou d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois suivant le jour 1

• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris :

  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois
  • Angor non contrôlé dans les 6 mois
  • Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA) dans le passé, ou antécédent de traitement par anthracycline ou anthracènedione (mitoxantrone), à ​​moins qu'un échocardiogramme de dépistage ou un scanner d'acquisition multi-portée (MUGA) effectué dans les trois mois n'ait entraîné une fraction d'éjection ventriculaire >= 45 %
  • Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes)
  • Intervalle QT corrigé prolongé par la formule de correction de Fridericia (QTcF) sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG) > 470 msec
  • Antécédents de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place
  • Hypotension (pression artérielle systolique < 86 millimètres de mercure ou bradycardie avec une fréquence cardiaque < 50 battements par minute sur tout ECG pris lors de la visite de dépistage
  • Bradycardie avec un taux de chaleur < 50 battements par minute dans l'ECG de dépistage, sauf si elle est induite par des médicaments et réversible
  • Hypertension chronique non contrôlée, indiquée par une tension artérielle au repos constamment élevée (pression artérielle systolique > 170 mmHg ou pression artérielle diastolique > 105 mmHg) pendant le dépistage

• Avoir utilisé ou prévu d'utiliser à partir de 30 jours avant l'inscription (visite du jour 1) jusqu'à la fin de l'étude, les médicaments suivants connus pour abaisser le seuil épileptogène :

  • Aminophylline/théophylline
  • Antipsychotiques atypiques (p. ex., clozapine, olanzapine, rispéridone, ziprasidone)
  • Bupropion
  • Insuline
  • Lithium
  • Péthidine
  • Antipsychotiques phénothiaziniques (p. ex., prochlorpérazine [compazine], chlorpromazine, mésoridazine, thioridazine)
  • Antidépresseurs tricycliques et tétracycliques (p. ex., amitriptyline, désipramine, doxépine, imipramine, maprotiline, mirtazapine)
• Utilisation antérieure de kétoconazloe, d'enzalutamide, d'abiratérone ou d'apalutamide ou participation à un essai clinique antérieur de kétoconazloe, d'enzalutamide, d'abiratérone ou d'apalutamide, sauf dans le cadre néoadjuvant
• Utilisation d'un agent expérimental dans les 4 semaines suivant l'inscription (jour 1)
• Trouble gastro-intestinal affectant l'absorption (par exemple, gastrectomie)
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription (jour 1)

• Antécédents de troubles hémorragiques importants non liés au cancer, notamment :

  • Troubles hémorragiques congénitaux diagnostiqués (p. ex., maladie de von Willebrand)
  • Trouble hémorragique acquis diagnostiqué dans l'année (p. ex., anticorps anti-facteur VIII acquis)
  • Antécédents de saignement gastro-intestinal (GI) dans l'année
• Hépatite virale active ou symptomatique connue ou maladie hépatique chronique
• Antécédents connus de dysfonctionnement hypophysaire ou surrénalien
• Insuffisance hépatique modérée et sévère de base (Child Pugh classe B & C)