Apalutamid, Abirateronacetat och Prednison vid behandling av deltagare med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata utan neuroendokrin differentiering eller småcelliga egenskaper
• Förekomst av metastaserande sjukdom som kan biopsieras med vilken metod som helst
• Pågående androgendeprivationsterapi med en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)-analog eller orkiektomi (d.v.s. kirurgisk eller medicinsk kastration)
• Serumtestosteronnivå =< 50 ng/dL vid screeningbesöket

• Progressiv sjukdom definierad som ett eller flera av följande tre kriterier (OBS: Patienter som fått ett antiandrogen måste visa sjukdomsprogression efter utsättning av antiandrogen):

  • PSA-progression definieras av minst två stigande PSA-nivåer med ett intervall på >= 1 vecka mellan varje bestämning. PSA-värdet vid screeningbesöket bör vara >= 2 ng/ml
  • Mjukdelssjukdomsprogression enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
  • Bensjukdomsprogression definieras av två eller flera nya lesioner på benskanning
• Patienter som tidigare behandlats med kemoterapi får inte ha mer än två tidigare kemoterapikurer för behandling av metastaserad prostatacancer
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1
• Serumalbumin >= 3,0 g/dL
• Serumkalium >= 3,5 mmol/L
• Beräknad förväntad livslängd på >= 6 månader
• Kunna svälja studieläkemedlet och uppfylla studiekraven
• Vill och kan ge informerat samtycke

• Tumörprov som erhållits före behandlingsinitiering genom interventionell radiologivägd biopsi kommer att förhöras enligt immunhistokemi (IHC) och egenskaperna bör vara följande för att en patient ska vara berättigad

  • Överuttryck av androgenreceptor (AR)-C-terminal och AR-N-terminal och PTEN med avsaknad av ARV7-uttryck tillsammans med och ki67 =<10%
  • Ingen kombinerad RB-förlust och p53-mutation och
  • Inget uttryck av neuroendokrina markörer CD56 och kromogranin (alla markörer utvärderade med standardiserade IHC-protokoll)

• Går med på att använda kondom (även män med vasektomi) och en annan effektiv preventivmetod om han har sex med en kvinna i fertil ålder eller går med på att använda kondom om han har sex med en kvinna som är gravid under studieläkemedlet och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Måste också gå med på att inte donera spermier under studien och under 3 månader efter att ha fått den sista dosen av studieläkemedlet

  • Metoderna ska bestå av kondom och användning av en annan barriärmetod (såsom diafragma eller cervikal-/valvkapslar) med ett spermiedödande medel. Din kvinnliga partner kan välja att använda en intrauterin enhet eller system (intrauterin enhet [IUD] eller intrauterin system [IUS]) eller använda p-piller, injektioner eller implantat istället för en barriärmetod

Exklusions kriterier:

• Känd allergi mot studieläkemedlen eller någon av dess komponenter
• Allvarlig, samtidig sjukdom, infektion eller samsjuklighet som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inskrivning eller annat medicinskt tillstånd som skulle göra användningen av prednison/prednisolon (kortikosteroid) kontraindicerad
• Kända metastaser till hjärnan
• Absolut neutrofilantal < 1000/uL vid screeningbesöket
• Trombocytantal =< 100 000 x 10^9/uL vid screeningbesöket
• Hemoglobin < 9 g/dL vid screeningbesöket vid screeningbesöket
• OBS: patienter kanske inte har fått några tillväxtfaktorer eller blodtransfusioner inom sju dagar efter de hematologiska laboratorievärdena som erhölls vid screeningbesöket
• Totalt bilirubin (Tbili) > 1,5 gånger den övre normalgränsen vid screeningbesöket
• Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) > 2,5 gånger den övre normalgränsen vid screeningbesöket
• Kreatinin (Cr) > 2 mg/dL vid screeningbesöket
• Historik av annan malignitet under de senaste 2 åren med > 30 % sannolikhet för återfall annat än kurativt behandlad icke-melanomatös hudcancer
• Behandling med androgenreceptorantagonister (bicalutamid, flutamid, nilutamid), 5-alfa-reduktashämmare (finasterid, dutasterid), östrogener, kemoterapi eller biologisk terapi inom 4 veckor efter inskrivningen (dag 1 besök)
• Strålbehandling inom 3 veckor (om en enda fraktion av strålbehandling inom 2 veckor) efter inskrivningen (dag 1 besök)
• Planerade palliativa ingrepp för lindring av skelettsmärta såsom strålbehandling eller operation
• Strukturellt instabila benskador som tyder på förestående fraktur
• Historik med anfall eller något tillstånd som kan öka patientens risk för anfall. Även historia av medvetslöshet eller övergående ischemisk attack inom 12 månader från dag 1

• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive:

  • Hjärtinfarkt inom 6 månader
  • Okontrollerad angina inom 6 månader
  • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass 3 eller 4 i det förflutna, eller historia av antracyklin- eller antracendion (mitoxantron) behandling, såvida inte ett screening-ekokardiogram eller multi-gated acquisition scan (MUGA) utfört inom tre månader resulterar i en vänster ventrikulär ejektionsfraktion som är >= 45 %
  • Historik med kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes)
  • Förlängt korrigerat QT-intervall med Fridericia-korrigeringsformeln (QTcF) på screening-elektrokardiogrammet (EKG) > 470 ms
  • Historik av Mobitz II andra gradens eller tredje gradens hjärtblock utan en permanent pacemaker på plats
  • Hypotension (systoliskt blodtryck < 86 millimeter kvicksilver eller bradykardi med en hjärtfrekvens på < 50 slag per minut på alla EKG som tas vid screeningbesöket
  • Bradykardi med en värmehastighet på < 50 slag per minut i screening-EKG:t, såvida inte farmaceutiskt inducerad och reversibel
  • Kroniskt okontrollerad hypertoni som indikeras av konsekvent förhöjt vilotryck (systoliskt blodtryck > 170 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 105 mmHg) under screening

• Har använt eller planerar att använda från 30 dagar före inskrivning (dag 1 besök) till slutet av studien följande mediciner som är kända för att sänka anfallströskeln:

  • Aminofyllin/teofyllin
  • Atypiska antipsykotika (t.ex. klozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon)
  • Bupropion
  • Insulin
  • Litium
  • Petidin
  • Fenotiazin-antipsykotika (t.ex. proklorperazin [compazin], klorpromazin, mesoridazin, tioridazin)
  • Tricykliska och tetracykliska antidepressiva medel (t.ex. amitriptylin, desipramin, doxepin, imipramin, maprotilin, mirtazapin)
• Tidigare användning av ketokonazloe, enzalutamid, abirateron eller apalutamid eller deltagande i en tidigare klinisk prövning av ketokonazloe, enzalutamid, abirateron eller apalutamid såvida inte inom neoadjuvant miljö
• Användning av ett undersökningsmedel inom 4 veckor efter registreringen (dag 1)
• Gastrointestinala störningar som påverkar absorptionen (t.ex. gastrektomi)
• Stor operation inom 4 veckor före inskrivning (dag 1)

• Historik med betydande blödningsstörning som inte är relaterad till cancer, inklusive:

  • Diagnostiserade medfödda blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom)
  • Diagnostiserad förvärvad blödningsstörning inom ett år (t.ex. förvärvade anti-faktor VIII-antikroppar)
  • Historik av gastrointestinala (GI) blödningar inom ett år
• Känd aktiv eller symptomatisk viral hepatit eller kronisk leversjukdom
• Känd historia av hypofys- eller binjuredysfunktion
• Baslinje måttligt och gravt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass B & C)