Apalutamida, acetato de abiraterona y prednisona en el tratamiento de participantes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente sin diferenciación neuroendocrina o características de células pequeñas
• Presencia de enfermedad metastásica que puede ser biopsiada por cualquier metodología aplicable
• Terapia continua de privación de andrógenos con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) u orquiectomía (es decir, castración quirúrgica o médica)
• Nivel de testosterona sérica = < 50 ng/dL en la visita de selección

• Enfermedad progresiva definida como uno o más de los siguientes tres criterios (NOTA: Los pacientes que recibieron un antiandrógeno deben demostrar progresión de la enfermedad luego de la suspensión del antiandrógeno):

  • Progresión de PSA definida por un mínimo de dos niveles de PSA en aumento con un intervalo de >= 1 semana entre cada determinación. El valor de PSA en la visita de selección debe ser >= 2 ng/mL
  • Progresión de la enfermedad de tejidos blandos según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)
  • Progresión de la enfermedad ósea definida por dos o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea
• Los pacientes tratados previamente con quimioterapia no deben tener más de dos regímenes de quimioterapia previos para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Albúmina sérica >= 3,0 g/dL
• Potasio sérico >= 3,5 mmol/L
• Esperanza de vida estimada de >= 6 meses
• Capaz de tragar el fármaco del estudio y cumplir con los requisitos del estudio
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado

• La muestra tumoral obtenida antes del inicio del tratamiento mediante biopsia guiada por radiología intervencionista se examinará mediante inmunohistoquímica (IHC) y las características deben ser las siguientes para que un paciente sea elegible

  • Sobreexpresión del receptor de andrógenos (AR)-C terminal y AR-N terminal y PTEN con falta de expresión de ARV7 junto con y ki67 = <10%
  • Sin pérdida combinada de RB y mutación de p53 y
  • Sin expresión de marcadores neuroendocrinos CD56 y cromogranina (todos los marcadores evaluados por protocolos IHC estandarizados)

• Acepta usar un condón (incluso hombres con vasectomías) y otro método anticonceptivo eficaz si tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil o acepta usar un condón si tiene relaciones sexuales con una mujer que está embarazada mientras toma el fármaco del estudio. y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. También debe aceptar no donar esperma durante el estudio y durante 3 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.

  • Los métodos deben consistir en un condón y el uso de otro método de barrera (como un diafragma o un capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida. Su pareja femenina puede optar por usar un dispositivo o sistema intrauterino (dispositivo intrauterino [DIU] o sistema intrauterino [SIU]) o usar píldoras anticonceptivas, inyecciones o implantes en lugar de un método de barrera

Criterio de exclusión:

• Alergia conocida a los fármacos del estudio o a cualquiera de sus componentes.
• Enfermedad, infección o comorbilidad grave y concurrente que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para la inscripción u otra afección médica que haría que el uso de prednisona/prednisolona (corticosteroide) estuviera contraindicado
• Metástasis conocidas en el cerebro.
• Recuento absoluto de neutrófilos < 1000/uL en la visita de selección
• Recuento de plaquetas =< 100.000 x 10^9/uL en la visita de selección
• Hemoglobina < 9 g/dl en la visita de selección en la visita de selección
• NOTA: es posible que los pacientes no hayan recibido factores de crecimiento o transfusiones de sangre dentro de los siete días posteriores a los valores de laboratorio hematológicos obtenidos en la visita de selección.
• Bilirrubina total (Tbili) > 1,5 veces el límite superior de lo normal en la visita de selección
• Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 veces el límite superior de lo normal en la visita de selección
• Creatinina (Cr) > 2 mg/dL en la visita de selección
• Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 2 años anteriores con > 30 % de probabilidad de recaída que no sea cáncer de piel no melanomatoso tratado de forma curativa
• Tratamiento con antagonistas de los receptores de andrógenos (bicalutamida, flutamida, nilutamida), inhibidores de la 5-alfa reductasa (finasterida, dutasterida), estrógenos, quimioterapia o terapia biológica dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción (visita del día 1)
• Radioterapia dentro de las 3 semanas (si es una fracción única de radioterapia dentro de las 2 semanas) de la inscripción (visita del día 1)
• Procedimientos paliativos planificados para aliviar el dolor óseo, como radioterapia o cirugía
• Lesiones óseas estructuralmente inestables que sugieren una fractura inminente
• Antecedentes de convulsiones o cualquier condición que pueda aumentar el riesgo de convulsiones del paciente. Además, antecedentes de pérdida del conocimiento o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses posteriores al día 1

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses
  • Angina no controlada dentro de los 6 meses
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA) en el pasado, o antecedentes de tratamiento con antraciclinas o antracenodionas (mitoxantrona), a menos que un ecocardiograma de detección o una exploración de adquisición multi-gated (MUGA) realizados dentro de los tres meses den como resultado un infarto izquierdo. fracción de eyección ventricular que es >= 45%
  • Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes)
  • Intervalo QT corregido prolongado por la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) en el electrocardiograma (ECG) de detección > 470 ms
  • Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin marcapasos permanente colocado
  • Hipotensión (presión arterial sistólica < 86 milímetros de mercurio o bradicardia con una frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto en cualquier ECG tomado en la visita de selección)
  • Bradicardia con una frecuencia de calor de < 50 latidos por minuto en el ECG de detección, a menos que sea inducida farmacéuticamente y reversible
  • Hipertensión crónica no controlada indicada por presión arterial en reposo constantemente elevada (presión arterial sistólica > 170 mmHg o presión arterial diastólica > 105 mmHg) durante la selección

• Haber usado o planear usar desde 30 días antes de la inscripción (visita del día 1) hasta el final del estudio los siguientes medicamentos conocidos por reducir el umbral de convulsiones:

  • Aminofilina/teofilina
  • Antipsicóticos atípicos (p. ej., clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona)
  • bupropión
  • Insulina
  • Litio
  • petidina
  • Antipsicóticos de fenotiazina (p. ej., proclorperazina [compazine], clorpromazina, mesoridazina, tioridazina)
  • Antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos (p. ej., amitriptilina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, mirtazapina)
• Uso previo de ketoconazloe, enzalutamida, abiraterona o apalutamida o participación en un ensayo clínico previo de ketoconazloe, enzalutamida, abiraterona o apalutamida a menos que se encuentre dentro del entorno neoadyuvante
• Uso de un agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción (día 1)
• Trastorno gastrointestinal que afecta la absorción (p. ej., gastrectomía)
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción (día 1)

• Historial de trastorno hemorrágico significativo no relacionado con el cáncer, que incluye:

  • Trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (p. ej., enfermedad de von Willebrand)
  • Trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado en el plazo de un año (p. ej., anticuerpos anti-factor VIII adquiridos)
  • Historial de sangrado gastrointestinal (GI) dentro de un año
• Hepatitis viral activa o sintomática conocida o enfermedad hepática crónica
• Antecedentes conocidos de disfunción hipofisaria o suprarrenal
• Insuficiencia hepática moderada y grave basal (Child Pugh clase B y C)