Apalutamid, abirateron acetát a prednison v léčbě účastníků s metastatickou kastrací rezistentní rakovinou prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez neuroendokrinní diferenciace nebo malobuněčných rysů
• Přítomnost metastatického onemocnění, které lze biopsii provést jakoukoli použitelnou metodikou
• Probíhající androgenní deprivační terapie pomocí analogu hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) nebo orchiektomie (tj. chirurgická nebo lékařská kastrace)
• Hladina testosteronu v séru = < 50 ng/dl při screeningové návštěvě

• Progresivní onemocnění definované jako jedno nebo více z následujících tří kritérií (POZNÁMKA: Pacienti, kteří dostávali antiandrogen, musí po vysazení antiandrogenu vykazovat progresi onemocnění):

  • Progrese PSA definovaná minimálně dvěma vzestupnými hladinami PSA s intervalem >= 1 týden mezi každým stanovením. Hodnota PSA při screeningové návštěvě by měla být >= 2 ng/ml
  • Progrese onemocnění měkkých tkání definovaná kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST)
  • Progrese onemocnění kostí definovaná dvěma nebo více novými lézemi na kostním skenu
• Pacienti dříve léčení chemoterapií nesmí mít více než dva předchozí chemoterapeutické režimy pro léčbu metastatického karcinomu prostaty
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Sérový albumin >= 3,0 g/dl
• Sérový draslík >= 3,5 mmol/l
• Odhadovaná délka života >= 6 měsíců
• Schopný spolknout studovaný lék a splnit požadavky studie
• Ochotný a schopný dát informovaný souhlas

• Vzorek nádoru získaný před zahájením léčby intervenční radiologicky řízenou biopsií bude vyšetřen pomocí imunohistochemie (IHC) a vlastnosti by měly být následující, aby byl pacient způsobilý

  • Nadměrná exprese androgenního receptoru (AR)-C terminál a AR-N terminál a PTEN s nedostatkem exprese ARV7 spolu s a ki67 =<10 %
  • Žádná kombinovaná ztráta RB a mutace p53 a
  • Žádná exprese neuroendokrinních markerů CD56 a chromograninu (všechny markery hodnoceny standardizovanými IHC protokoly)

• Souhlasí s použitím kondomu (dokonce i u mužů s vasektomií) a jinou účinnou metodou antikoncepce, pokud má sex se ženou ve fertilním věku nebo souhlasí s použitím kondomu, pokud má sex s těhotnou ženou během užívání studovaného léku a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Musí také souhlasit s nedarováním spermatu během studie a po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku

  • Metody musí sestávat z kondomu a použití jiné bariérové ​​metody (jako je bránice nebo cervikální/klenbové čepice) se spermicidním činidlem. Vaše partnerka se může rozhodnout používat nitroděložní tělísko nebo systém (nitroděložní tělísko [IUD] nebo nitroděložní tělísko [IUS]) nebo místo bariérové ​​metody používat antikoncepční pilulky, injekce nebo implantáty.

Kritéria vyloučení:

• Známá alergie na studované léky nebo kteroukoli z jejich složek
• Závažné souběžné onemocnění, infekce nebo komorbidita, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro zařazení do studie nebo jiný zdravotní stav, kvůli kterému by bylo užívání prednisonu/prednisolonu (kortikosteroidu) kontraindikováno
• Známé metastázy do mozku
• Absolutní počet neutrofilů < 1000/ul při screeningové návštěvě
• Počet krevních destiček = < 100 000 x 10^9/ul při screeningové návštěvě
• Hemoglobin < 9 g/dl při screeningové návštěvě při screeningové návštěvě
• POZNÁMKA: pacienti nemuseli dostat žádné růstové faktory nebo krevní transfuze do sedmi dnů od hematologických laboratorních hodnot získaných při screeningové návštěvě
• Celkový bilirubin (Tbili) > 1,5násobek horní hranice normálu při screeningové návštěvě
• Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 2,5násobek horní hranice normálu při screeningové návštěvě
• Kreatinin (Cr) > 2 mg/dl při screeningové návštěvě
• Anamnéza jiné malignity v předchozích 2 letech s > 30% pravděpodobností relapsu jiná než kurativní nemelanomatózní rakovina kůže
• Léčba antagonisty androgenních receptorů (bikalutamid, flutamid, nilutamid), inhibitory 5-alfa reduktázy (finasterid, dutasterid), estrogeny, chemoterapií nebo biologickou terapií do 4 týdnů od zařazení do studie (1. den návštěvy)
• Radiační terapie do 3 týdnů (pokud jedna frakce radioterapie do 2 týdnů) od zařazení (návštěva v den 1)
• Plánované paliativní postupy pro zmírnění bolesti kostí, jako je radiační terapie nebo chirurgický zákrok
• Strukturálně nestabilní kostní léze svědčící o hrozící zlomenině
• Anamnéza záchvatu nebo jakéhokoli stavu, který může zvýšit riziko záchvatu pacienta. Rovněž anamnéza ztráty vědomí nebo tranzitorní ischemické ataky během 12 měsíců ode dne 1

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

  • Infarkt myokardu do 6 měsíců
  • Nekontrolovaná angina pectoris do 6 měsíců
  • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy 3 nebo 4 v minulosti nebo anamnéza léčby antracykliny nebo antracenediony (mitoxantrony), pokud screeningový echokardiogram nebo multi-gated akviziční sken (MUGA) provedené do tří měsíců nevedly k levé ventrikulární ejekční frakce, která je >= 45 %
  • Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes)
  • Prodloužený korigovaný QT interval pomocí Fridericia korekčního vzorce (QTcF) na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) > 470 ms
  • Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru
  • Hypotenze (systolický krevní tlak < 86 milimetrů rtuťového sloupce nebo bradykardie se srdeční frekvencí < 50 tepů za minutu na jakémkoli EKG odebraném při screeningové návštěvě
  • Bradykardie s tepelnou frekvencí < 50 tepů za minutu na screeningovém EKG, pokud není farmaceuticky indukovaná a reverzibilní
  • Chronicky nekontrolovaná hypertenze indikovaná trvale zvýšeným klidovým krevním tlakem (systolický krevní tlak > 170 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 105 mmHg) během screeningu

• Užili nebo plánují používat od 30 dnů před zařazením (návštěva 1. den) do konce studie následující léky, o kterých je známo, že snižují práh záchvatů:

  • Aminofylin/teofylin
  • Atypická antipsychotika (např. klozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon)
  • bupropion
  • Inzulín
  • Lithium
  • pethidin
  • Fenothiazinová antipsychotika (např. prochlorperazin [compazin], chlorpromazin, mesoridazin, thioridazin)
  • Tricyklická a tetracyklická antidepresiva (např. amitriptylin, desipramin, doxepin, imipramin, maprotilin, mirtazapin)
• Předchozí použití ketokonazloe, enzalutamidu, abirateronu nebo apalutamidu nebo účast v předchozí klinické studii ketokonazloe, enzalutamidu, abirateronu nebo apalutamidu, pokud nejde o neoadjuvantní léčbu
• Použití vyšetřovaného činidla do 4 týdnů od zařazení (den 1)
• Gastrointestinální porucha ovlivňující absorpci (např. gastrektomie)
• Velká operace do 4 týdnů před zápisem (den 1)

• Anamnéza významné poruchy krvácení nesouvisející s rakovinou, včetně:

  • Diagnostikované vrozené krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba)
  • Diagnostikovaná získaná krvácivá porucha do jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII)
  • Anamnéza gastrointestinálního (GI) krvácení do jednoho roku
• Známá aktivní nebo symptomatická virová hepatitida nebo chronické onemocnění jater
• Známá anamnéza dysfunkce hypofýzy nebo nadledvin
• Výchozí středně těžké a těžké poškození jater (Child Pugh třída B a C)