Apalutamid, abirateron-acetát és prednizon a metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarák kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt prosztata adenokarcinóma neuroendokrin differenciálódás vagy kissejtes jellemzők nélkül
• Metasztázisos betegség jelenléte, amely bármely alkalmazható módszerrel biopsziás vételezhető
• Folyamatos androgénmegvonásos terápia gonadotropin releasing hormon (GnRH) analógjával vagy orchiectomia (vagyis műtéti vagy orvosi kasztrálás)
• A szérum tesztoszteron szintje =< 50 ng/dl a szűrővizsgálaton

• Progresszív betegség, amelyet az alábbi három kritérium közül egy vagy több definiálnak (MEGJEGYZÉS: Az antiandrogén kezelésben részesült betegeknél a betegség progresszióját igazolniuk kell az antiandrogén kezelés abbahagyását követően):

  • A PSA progresszióját legalább két emelkedő PSA-szint határozza meg, az egyes meghatározások között >= 1 hét elteltével. A szűrővizsgálaton a PSA-értéknek >= 2 ng/ml-nek kell lennie
  • A lágyrész-betegség progressziója a szilárd daganatokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST) szerint
  • A csontbetegség progressziója, amelyet két vagy több új lézió határoz meg a csontvizsgálat során
• A korábban kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb két korábbi kemoterápiás kezelésben részesülhetnek áttétes prosztatarák kezelésére
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1
• Szérum albumin >= 3,0 g/dl
• Szérum kálium >= 3,5 mmol/L
• A becsült élettartam >= 6 hónap
• Képes lenyelni a vizsgált gyógyszert és megfelel a vizsgálati követelményeknek
• Hajlandó és képes tájékozott beleegyezést adni

• A kezelés megkezdése előtt intervenciós radiológiai biopsziával vett tumormintát immunhisztokémián (IHC) lekérdezik, és a jellemzőknek a következőknek kell lenniük ahhoz, hogy a páciens alkalmas legyen

  • Az androgén receptor (AR)-C terminális és AR-N terminális és a PTEN túlzott expressziója az ARV7 expresszió hiányával együtt és ki67 =<10%
  • Nincs kombinált RB veszteség és p53 mutáció és
  • A CD56 és a kromogranin neuroendokrin markerek nem expresszálódnak (az összes markert standardizált IHC protokollokkal értékelték)

• beleegyezik az óvszer használatába (még vazektómiás férfiak is) és egy másik hatékony fogamzásgátlási módszer, ha nemi életet folytat egy fogamzóképes nővel, vagy beleegyezik az óvszer használatába, ha olyan nővel él együtt, aki terhes, miközben tanulmányi gyógyszert szed. és 3 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően. Azt is el kell fogadnia, hogy nem ad spermát a vizsgálat alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagjának beadása után 3 hónapig

  • A módszereknek egy óvszerből és egy másik, spermicid hatóanyagú védőmódszer (például rekeszizom vagy méhnyak-/boltozatsapkák) használatából kell állniuk. Női partnere dönthet úgy, hogy méhen belüli eszközt vagy rendszert (intrauterin eszköz [IUD] vagy intrauterin rendszer [IUS]) használ, vagy fogamzásgátló tablettát, injekciót vagy implantátumot használ a barrier módszer helyett.

Kizárási kritériumok:

• Ismert allergia a vizsgált gyógyszerekkel vagy bármely összetevőjével szemben
• Súlyos, egyidejűleg előforduló betegség, fertőzés vagy társbetegség, amely a vizsgáló megítélése szerint a beteget alkalmatlanná teszi a felvételre, vagy más olyan egészségügyi állapot, amely miatt a prednizon/prednizolon (kortikoszteroid) alkalmazása ellenjavallt.
• Ismert metasztázisok az agyban
• Abszolút neutrofilszám < 1000/uL a szűrővizsgálaton
• Thrombocytaszám =< 100 000 x 10^9/uL a szűrővizsgálaton
• Hemoglobin < 9 g/dl a szűrővizsgálaton a szűrőviziten
• MEGJEGYZÉS: előfordulhat, hogy a betegek nem kaptak növekedési faktort vagy vérátömlesztést a szűrővizsgálaton kapott hematológiai laboratóriumi értékektől számított hét napon belül.
• Összes bilirubin (Tbili) > 1,5-szerese a normál érték felső határának a szűrővizsgálaton
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának 2,5-szerese a szűrővizsgálaton
• Kreatinin (Cr) > 2 mg/dl a szűrővizsgálaton
• Más rosszindulatú daganat a kórelőzményében az előző 2 éven belül, a kiújulás valószínűsége > 30%, kivéve a gyógyítólag kezelt, nem melanomás bőrrákot
• Kezelés androgénreceptor antagonistákkal (bikalutamid, flutamid, nilutamid), 5-alfa-reduktáz gátlókkal (finaszterid, dutaszterid), ösztrogénekkel, kemoterápiával vagy biológiai terápiával a beiratkozást követő 4 héten belül (1. napi vizit)
• Sugárterápia a beiratkozást követő 3 héten belül (ha a sugárkezelés egyetlen frakciója 2 héten belül) (1. napi vizit)
• Tervezett palliatív eljárások a csontfájdalom csillapítására, például sugárterápia vagy műtét
• Szerkezetileg instabil csontelváltozások, amelyek közelgő törésre utalnak
• Az anamnézisben szereplő roham vagy bármely olyan állapot, amely növelheti a beteg rohamok kockázatát. Emellett eszméletvesztés vagy átmeneti ischaemiás roham az 1. naptól számított 12 hónapon belül

• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve:

  • Szívinfarktus 6 hónapon belül
  • Kontrollálatlan angina 6 hónapon belül
  • Pangásos szívelégtelenség, a New York Heart Association (NYHA) 3. vagy 4. osztálya a múltban, vagy a kórtörténetben kapott antraciklin vagy antracénedion (mitoxantron) kezelés, kivéve, ha a három hónapon belül elvégzett szűrő echocardiogram vagy többkapus felvételi vizsgálat (MUGA) bal oldali kamrai ejekciós frakció, amely >= 45%
  • Klinikailag jelentős kamrai aritmiák anamnézisében (pl. kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsades de pointes)
  • Meghosszabbított korrigált QT-intervallum a Fridericia korrekciós képlet (QTcF) szerint a szűrő elektrokardiogramon (EKG) > 470 msec
  • A Mobitz II másodfokú vagy harmadfokú szívblokk története állandó pacemaker nélkül
  • Hipotenzió (a szisztolés vérnyomás < 86 higanymilliméter, vagy bradycardia <50 ütés/perc pulzusszámmal a szűrővizsgálaton vett EKG-n
  • Bradycardia <50 ütés/perc hőfrekvenciával a szűrő EKG-ban, kivéve, ha gyógyszerészetileg indukált és reverzibilis
  • Krónikusan kontrollálatlan magas vérnyomás, amelyet a szűrés során folyamatosan emelkedett nyugalmi vérnyomás (szisztolés vérnyomás > 170 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 105 Hgmm) jelez

• A beiratkozást (1. napos vizit) megelőző 30 naptól a vizsgálat végéig használta vagy tervezi használni a következő gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy csökkentik a rohamküszöböt:

  • Aminofillin/teofillin
  • Atípusos antipszichotikumok (pl. klozapin, olanzapin, riszperidon, ziprasidon)
  • Bupropion
  • Inzulin
  • Lítium
  • Petidin
  • Fenotiazin antipszichotikumok (pl. proklórperazin [compazin], klórpromazin, mezoridazin, tioridazin)
  • Triciklikus és tetraciklusos antidepresszánsok (pl. amitriptilin, dezipramin, doxepin, imipramin, maprotilin, mirtazapin)
• Ketokonazloe, enzalutamid, abirateron vagy apalutamid korábbi használata, vagy a ketokonazloe, enzalutamid, abirateron vagy apalutamid korábbi klinikai vizsgálatában való részvétel, kivéve, ha a neoadjuváns környezetben
• Vizsgálati szer használata a felvételt követő 4 héten belül (1. nap)
• A felszívódást befolyásoló gyomor-bélrendszeri rendellenesség (pl. gyomoreltávolítás)
• Nagy műtét a beiratkozást megelőző 4 héten belül (1. nap)

• A kórtörténetben a ráktól független, jelentős vérzési rendellenességek, beleértve:

  • Diagnosztizált veleszületett vérzési rendellenességek (pl. von Willebrand-kór)
  • Egy éven belül diagnosztizált szerzett vérzési rendellenesség (pl. szerzett VIII-as faktor elleni antitestek)
  • Gasztrointesztinális (GI) vérzés az anamnézisben egy éven belül
• Ismert aktív vagy tüneti vírusos hepatitis vagy krónikus májbetegség
• Ismert agyalapi mirigy vagy mellékvese diszfunkció
• Kiindulási közepes és súlyos májkárosodás (Child Pugh B és C osztály)