Apalutamid, Abirateronacetat og Prednison til behandling af deltagere med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i prostata uden neuroendokrin differentiering eller småcellede træk
• Tilstedeværelse af metastatisk sygdom, der kan biopsieres ved enhver anvendelig metode
• Igangværende androgen-deprivationsterapi med en gonadotropinfrigivende hormon (GnRH)-analog eller orkiektomi (dvs. kirurgisk eller medicinsk kastration)
• Serumtestosteronniveau =< 50 ng/dL ved screeningsbesøget

• Progressiv sygdom defineret som et eller flere af følgende tre kriterier (BEMÆRK: Patienter, der fik et antiandrogen, skal demonstrere sygdomsprogression efter seponering af antiandrogen):

  • PSA-progression defineret ved minimum to stigende PSA-niveauer med et interval på >= 1 uge mellem hver bestemmelse. PSA-værdien ved screeningsbesøget bør være >= 2 ng/ml
  • Progression af bløddelssygdomme som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
  • Knoglesygdomsprogression defineret af to eller flere nye læsioner på knoglescanning
• Patienter, der tidligere er behandlet med kemoterapi, må ikke have mere end to tidligere kemoterapi-regimer til behandling af metastatisk prostatacancer
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Serumalbumin >= 3,0 g/dL
• Serumkalium >= 3,5 mmol/L
• Estimeret forventet levetid på >= 6 måneder
• I stand til at sluge undersøgelsesmidlet og overholde undersøgelseskravene
• Villig og i stand til at give informeret samtykke

• Tumorprøver, der er opnået før behandlingsstart ved hjælp af interventionel radiologi-guidet biopsi, vil blive afhørt i henhold til immunhistokemi (IHC), og funktionerne skal være som følger, for at en patient er kvalificeret

  • Overekspression af androgenreceptor (AR)-C-terminal og AR-N-terminal og PTEN med mangel på ARV7-ekspression sammen med og ki67 =<10%
  • Ingen kombineret RB tab og p53 mutation og
  • Ingen ekspression af neuroendokrine markører CD56 og chromogranin (alle markører vurderet ved standardiserede IHC-protokoller)

• Indvilliger i at bruge kondom (selv mænd med vasektomi) og en anden effektiv præventionsmetode, hvis han har sex med en kvinde i den fødedygtige alder eller indvilliger i at bruge kondom, hvis han har sex med en kvinde, der er gravid, mens han er på studiemedicin og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Skal også acceptere ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 3 måneder efter modtagelse af den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

  • Metoderne skal bestå af kondom og brug af en anden barrieremetode (såsom mellemgulv eller livmoderhals-/hvælvehætter) med et sæddræbende middel. Din kvindelige partner kan vælge at bruge en intrauterin enhed eller et system (intrauterint udstyr [IUD] eller intrauterint system [IUS]) eller bruge p-piller, injektioner eller implantater i stedet for en barrieremetode

Ekskluderingskriterier:

• Kendt allergi over for undersøgelsesmedicinen eller nogen af ​​dens komponenter
• Alvorlig, samtidig sygdom, infektion eller co-morbiditet, der efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til indskrivning eller anden medicinsk tilstand, der ville gøre brug af prednison/prednisolon (kortikosteroid) kontraindiceret
• Kendte metastaser til hjernen
• Absolut neutrofiltal < 1000/uL ved screeningsbesøget
• Blodpladeantal =< 100.000 x 10^9/uL ved screeningsbesøget
• Hæmoglobin < 9 g/dL ved screeningsbesøget ved screeningsbesøget
• BEMÆRK: Patienter har muligvis ikke modtaget nogen vækstfaktorer eller blodtransfusioner inden for syv dage efter de hæmatologiske laboratorieværdier opnået ved screeningsbesøget
• Total bilirubin (Tbili) > 1,5 gange den øvre normalgrænse ved screeningsbesøget
• Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 2,5 gange den øvre normalgrænse ved screeningsbesøget
• Kreatinin (Cr) > 2 mg/dL ved screeningsbesøget
• Anamnese med en anden malignitet inden for de foregående 2 år med > 30 % sandsynlighed for tilbagefald andet end kurativt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft
• Behandling med androgenreceptorantagonister (bicalutamid, flutamid, nilutamid), 5-alfa-reduktasehæmmere (finasterid, dutasterid), østrogener, kemoterapi eller biologisk terapi inden for 4 uger efter tilmelding (dag 1 besøg)
• Strålebehandling inden for 3 uger (hvis en enkelt fraktion af strålebehandling inden for 2 uger) efter tilmelding (dag 1 besøg)
• Planlagte palliative procedurer til lindring af knoglesmerter såsom strålebehandling eller kirurgi
• Strukturelt ustabile knoglelæsioner, der tyder på forestående fraktur
• Anamnese med anfald eller enhver tilstand, der kan øge patientens risiko for anfald. Også historie med tab af bevidsthed eller forbigående iskæmisk anfald inden for 12 måneder efter dag 1

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder
  • Ukontrolleret angina inden for 6 måneder
  • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4 i fortiden, eller historie med anthracyclin eller anthracenedion (mitoxantron) behandling, medmindre et screeningekkokardiogram eller multi-gated acquisition scan (MUGA) udført inden for tre måneder resulterer i en venstre ventrikulær ejektionsfraktion, der er >= 45 %
  • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes)
  • Forlænget korrigeret QT-interval med Fridericia-korrektionsformlen (QTcF) på screening-elektrokardiogrammet (EKG) > 470 msek.
  • Anamnese med Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblokade uden en permanent pacemaker på plads
  • Hypotension (systolisk blodtryk < 86 millimeter kviksølv eller bradykardi med en hjertefrekvens på < 50 slag i minuttet på ethvert EKG taget ved screeningsbesøget
  • Bradykardi med en varmehastighed på < 50 slag i minuttet i screenings-EKG'et, medmindre det er farmaceutisk induceret og reversibelt
  • Kronisk ukontrolleret hypertension som indikeret ved konsekvent forhøjet hvileblodtryk (systolisk blodtryk > 170 mmHg eller diastolisk blodtryk > 105 mmHg) under screening

• Har brugt eller planlægger at bruge fra 30 dage før tilmelding (dag 1 besøg) til slutningen af ​​undersøgelsen følgende medicin, der vides at sænke anfaldstærsklen:

  • Aminofyllin/theophyllin
  • Atypiske antipsykotika (fx clozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon)
  • Bupropion
  • Insulin
  • Lithium
  • Pethidin
  • Phenothiazin antipsykotika (f.eks. prochlorperazin [compazine], chlorpromazin, mesoridazin, thioridazin)
  • Tricykliske og tetracykliske antidepressiva (f.eks. amitriptylin, desipramin, doxepin, imipramin, maprotilin, mirtazapin)
• Tidligere brug af ketoconazloe, enzalutamid, abirateron eller apalutamid eller deltagelse i et tidligere klinisk forsøg med ketoconazloe, enzalutamid, abirateron eller apalutamid, medmindre det er inden for neoadjuverende omgivelser
• Brug af et forsøgsmiddel inden for 4 uger efter tilmelding (dag 1)
• Gastrointestinal lidelse, der påvirker absorptionen (f.eks. gastrektomi)
• Større operation inden for 4 uger før tilmelding (dag 1)

• Anamnese med betydelig blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til kræft, herunder:

  • Diagnosticeret medfødte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom)
  • Diagnosticeret erhvervet blødningsforstyrrelse inden for et år (f.eks. erhvervede anti-faktor VIII-antistoffer)
  • Anamnese med gastrointestinal (GI) blødning inden for et år
• Kendt aktiv eller symptomatisk viral hepatitis eller kronisk leversygdom
• Kendt historie med hypofyse- eller binyredysfunktion
• Baseline moderat og svær leverinsufficiens (Child Pugh klasse B & C)