Apalutamida, Acetato de Abiraterona e Prednisona no Tratamento de Participantes com Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma da próstata confirmado histológica ou citologicamente sem diferenciação neuroendócrina ou características de células pequenas
• Presença de doença metastática que pode ser biopsiada por qualquer metodologia aplicável
• Terapia de privação androgênica em andamento com um análogo do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) ou orquiectomia (ou seja, castração cirúrgica ou médica)
• Nível sérico de testosterona = < 50 ng/dL na consulta de triagem

• Doença progressiva definida como um ou mais dos três critérios a seguir (NOTA: os pacientes que receberam um antiandrogênico devem demonstrar progressão da doença após a descontinuação do antiandrogênico):

  • Progressão do PSA definida por um mínimo de dois níveis crescentes de PSA com um intervalo de >= 1 semana entre cada determinação. O valor de PSA na visita de triagem deve ser >= 2 ng/mL
  • Progressão da doença dos tecidos moles conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)
  • Progressão da doença óssea definida por duas ou mais novas lesões na cintilografia óssea
• Pacientes previamente tratados com quimioterapia não devem ter mais de dois regimes de quimioterapia anteriores para o tratamento de câncer de próstata metastático
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Albumina sérica >= 3,0 g/dL
• Potássio sérico >= 3,5 mmol/L
• Expectativa de vida estimada de >= 6 meses
• Capaz de engolir o medicamento do estudo e cumprir os requisitos do estudo
• Disposto e capaz de dar consentimento informado

• A amostra do tumor obtida antes do início do tratamento por biópsia guiada por radiologia intervencionista será interrogada por imuno-histoquímica (IHC) e as características devem ser as seguintes para que um paciente seja elegível

  • Superexpressão do receptor de andrógeno (AR)-C terminal e AR-N terminal e PTEN com falta de expressão de ARV7 junto com e ki67 = <10%
  • Sem perda combinada de RB e mutação p53 e
  • Nenhuma expressão de marcadores neuroendócrinos CD56 e cromogranina (todos os marcadores avaliados por protocolos IHC padronizados)

• Concorda em usar preservativo (mesmo homens com vasectomia) e outro método eficaz de controle de natalidade se estiver fazendo sexo com uma mulher com potencial para engravidar ou concorda em usar preservativo se estiver fazendo sexo com uma mulher grávida enquanto estiver tomando o medicamento do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Também deve concordar em não doar esperma durante o estudo e por 3 meses após receber a última dose do medicamento do estudo

  • Os métodos devem consistir em um preservativo e o uso de outro método de barreira (como um diafragma ou capuz cervical) com um agente espermicida. Sua parceira pode optar por usar um dispositivo ou sistema intrauterino (dispositivo intrauterino [DIU] ou sistema intrauterino [SIU]) ou usar pílulas anticoncepcionais, injeções ou implantes em vez de um método de barreira

Critério de exclusão:

• Alergia conhecida aos medicamentos do estudo ou a qualquer um de seus componentes
• Doença grave concomitante, infecção ou comorbidade que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para inscrição ou outra condição médica que tornaria o uso de prednisona/prednisolona (corticosteroide) contraindicado
• Metástases conhecidas no cérebro
• Contagem absoluta de neutrófilos < 1000/uL na consulta de triagem
• Contagem de plaquetas =< 100.000 x 10^9/uL na visita de triagem
• Hemoglobina < 9 g/dL na consulta de triagem na consulta de triagem
• NOTA: os pacientes podem não ter recebido nenhum fator de crescimento ou transfusão de sangue dentro de sete dias dos valores laboratoriais hematológicos obtidos na consulta de triagem
• Bilirrubina total (Tbili) > 1,5 vezes o limite superior do normal na consulta de triagem
• Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 vezes o limite superior do normal na consulta de triagem
• Creatinina (Cr) > 2 mg/dL na visita de triagem
• História de outra malignidade nos últimos 2 anos com > 30% de probabilidade de recidiva, exceto câncer de pele não melanoma tratado curativamente
• Tratamento com antagonistas dos receptores androgênicos (bicalutamida, flutamida, nilutamida), inibidores da 5-alfa redutase (finasterida, dutasterida), estrogênios, quimioterapia ou terapia biológica dentro de 4 semanas após a inscrição (consulta do dia 1)
• Radioterapia dentro de 3 semanas (se fração única de radioterapia dentro de 2 semanas) da inscrição (consulta do dia 1)
• Procedimentos paliativos planejados para alívio da dor óssea, como radioterapia ou cirurgia
• Lesões ósseas estruturalmente instáveis ​​sugerindo fratura iminente
• Histórico de convulsão ou qualquer condição que possa aumentar o risco de convulsão do paciente. Além disso, história de perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses do dia 1

• Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

  • Infarto do miocárdio em 6 meses
  • Angina não controlada em 6 meses
  • Insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA) no passado, ou história de tratamento com antraciclina ou antracenediona (mitoxantrona), a menos que um ecocardiograma de triagem ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) realizado dentro de três meses resulte em um fração de ejeção ventricular que é >= 45%
  • História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes)
  • Intervalo QT corrigido prolongado pela fórmula de correção de Fridericia (QTcF) no eletrocardiograma (ECG) de triagem > 470 mseg
  • História de bloqueio cardíaco de segundo grau ou terceiro grau Mobitz II sem um marca-passo permanente colocado
  • Hipotensão (pressão arterial sistólica < 86 milímetros de mercúrio ou bradicardia com frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto em qualquer ECG feito na consulta de triagem
  • Bradicardia com taxa de calor < 50 batimentos por minuto no ECG de triagem, a menos que induzida por fármacos e reversível
  • Hipertensão crônica não controlada, indicada por pressão arterial em repouso consistentemente elevada (pressão arterial sistólica > 170 mmHg ou pressão arterial diastólica > 105 mmHg) durante a triagem

• Ter usado ou planejar usar desde 30 dias antes da inscrição (consulta do dia 1) até o final do estudo os seguintes medicamentos conhecidos por diminuir o limiar convulsivo:

  • Aminofilina/teofilina
  • Antipsicóticos atípicos (por exemplo, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona)
  • Bupropiona
  • Insulina
  • Lítio
  • Petidina
  • Antipsicóticos fenotiazínicos (por exemplo, proclorperazina [compazina], clorpromazina, mesoridazina, tioridazina)
  • Antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos (por exemplo, amitriptilina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, mirtazapina)
• Uso prévio de cetoconazloe, enzalutamida, abiraterona ou apalutamida ou participação em um ensaio clínico anterior de cetoconazloe, enzalutamida, abiraterona ou apalutamida, a menos que dentro do cenário neoadjuvante
• Uso de um agente experimental dentro de 4 semanas após a inscrição (dia 1)
• Distúrbio gastrointestinal que afeta a absorção (por exemplo, gastrectomia)
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição (dia 1)

• História de distúrbio hemorrágico significativo não relacionado ao câncer, incluindo:

  • Distúrbios hemorrágicos congênitos diagnosticados (por exemplo, doença de von Willebrand)
  • Distúrbio hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de um ano (por exemplo, anticorpos anti-fator VIII adquiridos)
  • História de sangramento gastrointestinal (GI) dentro de um ano
• Hepatite viral ativa ou sintomática conhecida ou doença hepática crônica
• História conhecida de disfunção hipofisária ou adrenal
• Insuficiência hepática moderada e grave basal (Child Pugh classe B e C)