Apalutamide, abiraterone acetato e prednisone nel trattamento di partecipanti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente senza differenziazione neuroendocrina o caratteristiche a piccole cellule
• Presenza di malattia metastatica che può essere biopsiata con qualsiasi metodologia applicabile
• Terapia di deprivazione androgenica in corso con un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o orchiectomia (cioè castrazione chirurgica o medica)
• Livello sierico di testosterone =<50 ng/dL alla visita di screening

• Malattia progressiva definita come uno o più dei seguenti tre criteri (NOTA: i pazienti che hanno ricevuto un antiandrogeno devono dimostrare la progressione della malattia dopo l'interruzione dell'antiandrogeno):

  • Progressione del PSA definita da un minimo di due livelli di PSA in aumento con un intervallo >= 1 settimana tra ciascuna determinazione. Il valore del PSA alla visita di screening deve essere >= 2 ng/mL
  • Progressione della malattia dei tessuti molli come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST)
  • Progressione della malattia ossea definita da due o più nuove lesioni alla scintigrafia ossea
• I pazienti precedentemente trattati con chemioterapia non devono avere più di due precedenti regimi chemioterapici per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Albumina sierica >= 3,0 g/dL
• Potassio sierico >= 3,5 mmol/L
• Aspettativa di vita stimata >= 6 mesi
• In grado di ingerire il farmaco in studio e soddisfare i requisiti dello studio
• Disposto e in grado di dare il consenso informato

• Il campione di tumore ottenuto prima dell'inizio del trattamento mediante biopsia guidata dalla radiologia interventistica sarà interrogato per immunoistochimica (IHC) e le caratteristiche dovrebbero essere le seguenti affinché un paziente sia idoneo

  • Sovraespressione del recettore degli androgeni (AR) -C terminale e terminale AR-N e PTEN con mancanza di espressione di ARV7 insieme a e ki67 = <10%
  • Nessuna perdita combinata di RB e mutazione p53 e
  • Nessuna espressione dei marcatori neuroendocrini CD56 e cromogranina (tutti i marcatori valutati da protocolli IHC standardizzati)

• Accetta di utilizzare un preservativo (anche uomini con vasectomia) e un altro metodo efficace di controllo delle nascite se sta avendo rapporti sessuali con una donna in età fertile o accetta di usare un preservativo se sta avendo rapporti sessuali con una donna incinta mentre assume il farmaco oggetto dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Deve inoltre accettare di non donare sperma durante lo studio e per 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

  • I metodi devono consistere in un preservativo e nell'uso di un altro metodo di barriera (come un diaframma o cappucci cervicali/volte) con un agente spermicida. La tua partner può scegliere di utilizzare un dispositivo o sistema intrauterino (dispositivo intrauterino [IUD] o sistema intrauterino [IUS]) o utilizzare pillole anticoncezionali, iniezioni o impianti invece di un metodo di barriera

Criteri di esclusione:

• Allergia nota ai farmaci in studio o a uno qualsiasi dei suoi componenti
• Malattia grave, concomitante, infezione o comorbilità che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inappropriato per l'arruolamento o altra condizione medica che renderebbe controindicato l'uso di prednisone/prednisolone (corticosteroide)
• Metastasi note al cervello
• Conta assoluta dei neutrofili < 1000/uL alla visita di screening
• Conta piastrinica =< 100.000 x 10^9/uL alla visita di screening
• Emoglobina < 9 g/dL alla visita di screening alla visita di screening
• NOTA: i pazienti potrebbero non aver ricevuto fattori di crescita o trasfusioni di sangue entro sette giorni dai valori ematologici di laboratorio ottenuti alla visita di screening
• Bilirubina totale (Tbili) > 1,5 volte il limite superiore del normale alla visita di screening
• Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte il limite superiore del normale alla visita di screening
• Creatinina (Cr) > 2 mg/dL alla visita di screening
• Anamnesi di un altro tumore maligno nei 2 anni precedenti con > 30% di probabilità di recidiva diverso dal carcinoma cutaneo non melanomatoso trattato in modo curativo
• Trattamento con antagonisti del recettore degli androgeni (bicalutamide, flutamide, nilutamide), inibitori della 5-alfa reduttasi (finasteride, dutasteride), estrogeni, chemioterapia o terapia biologica entro 4 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1)
• Radioterapia entro 3 settimane (se singola frazione di radioterapia entro 2 settimane) dall'arruolamento (visita del giorno 1)
• Procedure palliative pianificate per alleviare il dolore osseo come la radioterapia o la chirurgia
• Lesioni ossee strutturalmente instabili che suggeriscono una frattura imminente
• Storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa aumentare il rischio di convulsioni del paziente. Inoltre, anamnesi di perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi dal giorno 1

• Malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui:

  • Infarto del miocardio entro 6 mesi
  • Angina incontrollata entro 6 mesi
  • Scompenso cardiaco congestizio di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA) in passato, o anamnesi di trattamento con antraciclina o antracenedione (mitoxantrone), a meno che un ecocardiogramma di screening o una scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) eseguita entro tre mesi non dia luogo a sinistra frazione di eiezione ventricolare >= 45%
  • Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta)
  • Intervallo QT corretto prolungato mediante la formula di correzione di Fridericia (QTcF) sull'elettrocardiogramma di screening (ECG) > 470 msec
  • Storia di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente in sede
  • Ipotensione (pressione arteriosa sistolica < 86 millimetri di mercurio o bradicardia con una frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto su qualsiasi ECG effettuato durante la visita di screening
  • Bradicardia con una frequenza di calore < 50 battiti al minuto nell'ECG di screening, a meno che non sia indotta da farmaci e reversibile
  • Ipertensione cronica incontrollata come indicato da una pressione arteriosa a riposo costantemente elevata (pressione arteriosa sistolica > 170 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 105 mmHg) durante lo screening

• Aver utilizzato o pianificato di utilizzare da 30 giorni prima dell'arruolamento (visita del giorno 1) fino alla fine dello studio i seguenti farmaci noti per abbassare la soglia convulsiva:

  • Aminofillina/teofillina
  • Antipsicotici atipici (ad es. clozapina, olanzapina, risperidone, ziprasidone)
  • Bupropione
  • Insulina
  • Litio
  • Petidina
  • Antipsicotici fenotiazinici (ad esempio, proclorperazina [compazina], clorpromazina, mesoridazina, tioridazina)
  • Antidepressivi triciclici e tetraciclici (ad es. amitriptilina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, mirtazapina)
• Uso precedente di ketoconazloe, enzalutamide, abiraterone o apalutamide o partecipazione a una precedente sperimentazione clinica di ketoconazloe, enzalutamide, abiraterone o apalutamide, a meno che non si tratti di un contesto neoadiuvante
• Uso di un agente sperimentale entro 4 settimane dall'arruolamento (giorno 1)
• Disturbi gastrointestinali che influenzano l'assorbimento (ad esempio, gastrectomia)
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento (giorno 1)

• Anamnesi di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, tra cui:

  • Disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad esempio, malattia di von Willebrand)
  • Disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad esempio, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti)
  • Storia di sanguinamento gastrointestinale (GI) entro un anno
• Epatite virale attiva o sintomatica nota o malattia epatica cronica
• Storia nota di disfunzione ipofisaria o surrenale
• Compromissione epatica moderata e grave al basale (Child Pugh classe B e C)