Апалутамид, ацетат абиратерона и преднизолон при лечении участников с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы без нейроэндокринной дифференцировки или мелкоклеточных признаков
• Наличие метастатического заболевания, биопсия которого может быть проведена любым применимым методом.
• Постоянная андрогенная депривация с помощью аналога гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или орхиэктомия (например, хирургическая или медикаментозная кастрация)
• Уровень тестостерона в сыворотке = < 50 нг/дл на скрининговом визите

• Прогрессирующее заболевание определяется как один или несколько из следующих трех критериев (ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты, получавшие антиандрогены, должны продемонстрировать прогрессирование заболевания после прекращения приема антиандрогенов):

  • Прогрессирование ПСА определяется минимум двумя повышениями уровня ПСА с интервалом >= 1 недели между каждым определением. Значение ПСА при скрининговом посещении должно быть >= 2 нг/мл.
  • Прогрессирование заболевания мягких тканей в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST)
  • Прогрессирование заболевания костей определяется наличием двух или более новых поражений при сканировании костей.
• Пациенты, ранее получавшие химиотерапию, должны иметь не более двух предшествующих режимов химиотерапии для лечения метастатического рака предстательной железы.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Сывороточный альбумин >= 3,0 г/дл
• Калий в сыворотке >= 3,5 ммоль/л
• Расчетная продолжительность жизни >= 6 месяцев
• Способен проглотить исследуемый препарат и соблюдать требования исследования
• Желание и возможность дать информированное согласие

• Образец опухоли, полученный до начала лечения с помощью биопсии под контролем интервенционной радиологии, будет исследоваться с помощью иммуногистохимии (IHC), и для того, чтобы пациент соответствовал критериям, он должен иметь следующие характеристики.

  • Сверхэкспрессия андрогенового рецептора (AR)-C-конца и AR-N-конца и PTEN с отсутствием экспрессии ARV7 вместе с и ki67 = <10%
  • Нет комбинированной потери RB и мутации p53 и
  • Отсутствие экспрессии нейроэндокринных маркеров CD56 и хромогранина (все маркеры оценивались по стандартизированным протоколам ИГХ)

• Согласен использовать презерватив (даже мужчины с вазэктомией) и другой эффективный метод контроля над рождаемостью, если он занимается сексом с женщиной, способной к деторождению, или соглашается использовать презерватив, если он занимается сексом с женщиной, которая беременна во время приема исследуемого препарата. и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Также необходимо дать согласие не сдавать сперму во время исследования и в течение 3 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.

  • Методы должны состоять из презерватива и использования другого барьерного метода (например, диафрагмы или цервикального/сводчатого колпачка) со спермицидным средством. Ваша партнерша может выбрать использование внутриматочной спирали или системы (внутриматочной спирали [ВМС] или внутриматочной системы [ВМС]) или использовать противозачаточные таблетки, инъекции или имплантаты вместо барьерного метода.

Критерий исключения:

• Известная аллергия на исследуемые препараты или любой из их компонентов
• Тяжелое сопутствующее заболевание, инфекция или сопутствующая патология, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для включения в исследование, или другое заболевание, при котором использование преднизолона/преднизолона (кортикостероида) противопоказано.
• Известные метастазы в головной мозг
• Абсолютное количество нейтрофилов < 1000/мкл во время скринингового визита
• Количество тромбоцитов = < 100 000 x 10 ^ 9 / мкл во время скринингового визита
• Гемоглобин < 9 г/дл на скрининговом визите на скрининговом визите
• ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты могут не получать какие-либо факторы роста или переливания крови в течение семи дней после гематологических лабораторных показателей, полученных во время скринингового визита.
• Общий билирубин (Тбили) > 1,5 раза выше верхней границы нормы на скрининговом визите
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы на скрининговом визите
• Креатинин (Cr) > 2 мг/дл на скрининговом визите
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение предшествующих 2 лет с вероятностью рецидива > 30 %, кроме радикально леченного немеланомного рака кожи.
• Лечение антагонистами андрогенных рецепторов (бикалутамид, флутамид, нилутамид), ингибиторами 5-альфа-редуктазы (финастерид, дутастерид), эстрогенами, химиотерапией или биологической терапией в течение 4 недель после регистрации (посещение в 1-й день)
• Лучевая терапия в течение 3 недель (если одна фракция лучевой терапии в течение 2 недель) с момента включения в исследование (посещение в 1-й день)
• Запланированные паллиативные процедуры для облегчения боли в костях, такие как лучевая терапия или хирургическое вмешательство.
• Структурно нестабильные поражения костей, предполагающие надвигающийся перелом
• Судороги в анамнезе или любое состояние, которое может увеличить риск судорог у пациента. Кроме того, в анамнезе потеря сознания или транзиторная ишемическая атака в течение 12 месяцев с 1-го дня.

• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

  • Инфаркт миокарда в течение 6 мес.
  • Неконтролируемая стенокардия в течение 6 мес.
  • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в прошлом или лечение антрациклином или антрацендионом (митоксантроном) в анамнезе, за исключением случаев, когда скрининговая эхокардиограмма или многоканальное сканирование (MUGA), выполненные в течение трех месяцев, не приводят к фракция выброса желудочка >= 45%
  • Клинически значимые желудочковые аритмии в анамнезе (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия)
  • Удлиненный скорректированный интервал QT по формуле коррекции Фридериции (QTcF) на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) > 470 мс
  • Блокада сердца Мобитц II второй или третьей степени в анамнезе без постоянного кардиостимулятора
  • Гипотензия (систолическое артериальное давление < 86 миллиметров ртутного столба или брадикардия с частотой сердечных сокращений < 50 ударов в минуту на любой ЭКГ, снятой во время скринингового визита)
  • Брадикардия с частотой сердечных сокращений < 50 ударов в минуту на скрининговой ЭКГ, если она не вызвана лекарственными препаратами и не является обратимой.
  • Хроническая неконтролируемая артериальная гипертензия, на которую указывает постоянно повышенное артериальное давление в покое (систолическое артериальное давление > 170 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 105 мм рт. ст.) во время скрининга

• Принимали или планируют использовать за 30 дней до включения (посещение в день 1) до конца исследования следующие препараты, которые, как известно, снижают судорожный порог:

  • Аминофиллин/теофиллин
  • Атипичные нейролептики (например, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон)
  • бупропион
  • инсулин
  • Литий
  • петидин
  • Фенотиазиновые нейролептики (например, прохлорперазин [компазин], хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин)
  • Трициклические и тетрациклические антидепрессанты (например, амитриптилин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, мапротилин, миртазапин)
• Предыдущий прием кетоконазола, энзалутамида, абиратерона или апалутамида или участие в предыдущем клиническом исследовании кетоконазола, энзалутамида, абиратерона или апалутамида, за исключением неоадъювантной терапии.
• Использование исследуемого агента в течение 4 недель после регистрации (день 1)
• Желудочно-кишечные расстройства, влияющие на всасывание (например, гастрэктомия)
• Серьезная операция в течение 4 недель до регистрации (день 1)

• История значительного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком, в том числе:

  • Диагностированные врожденные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда)
  • Диагностированное приобретенное нарушение свертываемости крови в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII)
  • В анамнезе желудочно-кишечные (ЖК) кровотечения в течение одного года
• Известный активный или симптоматический вирусный гепатит или хроническое заболевание печени
• Известный анамнез дисфункции гипофиза или надпочечников
• Исходная умеренная и тяжелая печеночная недостаточность (класс B и C по Чайлд-Пью)