Apalutamide, abirateronacetaat en prednison bij de behandeling van deelnemers met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder neuro-endocriene differentiatie of kleincellige kenmerken
• Aanwezigheid van gemetastaseerde ziekte die kan worden gebiopteerd met elke toepasselijke methodologie
• Lopende androgeendeprivatietherapie met een gonadotropine releasing hormoon (GnRH)-analoog of orchidectomie (d.w.z. chirurgische of medische castratie)
• Serumtestosteronniveau =< 50 ng/dL bij het screeningsbezoek

• Progressieve ziekte gedefinieerd als een of meer van de volgende drie criteria (OPMERKING: patiënten die een antiandrogeen hebben gekregen, moeten ziekteprogressie vertonen na stopzetting van antiandrogeen):

  • PSA-progressie gedefinieerd door minimaal twee stijgende PSA-waarden met een interval van >= 1 week tussen elke bepaling. De PSA-waarde bij het screeningsbezoek moet >= 2 ng/ml zijn
  • Progressie van wekedelenziekte zoals gedefinieerd door de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
  • Botziekteprogressie gedefinieerd door twee of meer nieuwe laesies op botscan
• Patiënten die eerder met chemotherapie zijn behandeld, mogen niet meer dan twee eerdere chemotherapieregimes hebben gehad voor de behandeling van gemetastaseerde prostaatkanker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1
• Serumalbumine >= 3,0 g/dL
• Serumkalium >= 3,5 mmol/L
• Geschatte levensverwachting van >= 6 maanden
• In staat om het onderzoeksgeneesmiddel door te slikken en te voldoen aan de studievereisten
• Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven

• Tumorspecimens verkregen voorafgaand aan de start van de behandeling door middel van interventionele radiologie geleide biopsie zullen worden ondervraagd per immunohistochemie (IHC) en kenmerken moeten als volgt zijn om een ​​patiënt in aanmerking te laten komen

  • Overexpressie van androgeenreceptor (AR)-C-terminal en AR-N-terminal en PTEN met gebrek aan ARV7-expressie samen met en ki67 =<10%
  • Geen gecombineerd RB-verlies en p53-mutatie en
  • Geen expressie van neuro-endocriene markers CD56 en chromogranine (alle markers beoordeeld door gestandaardiseerde IHC-protocollen)

• Stemt ermee in een condoom te gebruiken (zelfs mannen met vasectomieën) en een andere effectieve methode van anticonceptie als hij seks heeft met een vrouw in de vruchtbare leeftijd of stemt ermee in een condoom te gebruiken als hij seks heeft met een vrouw die zwanger is terwijl hij het studiegeneesmiddel gebruikt en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Moet er ook mee instemmen geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

  • De methoden moeten bestaan ​​uit een condoom en het gebruik van een andere barrièremethode (zoals een pessarium of pessarium) met een zaaddodend middel. Uw vrouwelijke partner kan ervoor kiezen om een ​​intra-uterien apparaat of systeem (intra-uterien apparaat [IUD] of intra-uterien systeem [IUS]) te gebruiken of anticonceptiepillen, injecties of implantaten te gebruiken in plaats van een barrièremethode

Uitsluitingscriteria:

• Bekende allergie voor de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de componenten ervan
• Ernstige, gelijktijdig optredende ziekte, infectie of comorbiditeit die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor inschrijving of een andere medische aandoening waardoor het gebruik van prednison/prednisolon (corticosteroïd) gecontra-indiceerd zou zijn
• Bekende uitzaaiingen naar de hersenen
• Absoluut aantal neutrofielen < 1000/uL bij het screeningsbezoek
• Aantal bloedplaatjes =< 100.000 x 10^9/uL bij het screeningsbezoek
• Hemoglobine < 9 g/dL bij het screeningsbezoek bij het screeningsbezoek
• OPMERKING: patiënten hebben mogelijk geen groeifactoren of bloedtransfusies gekregen binnen zeven dagen na de hematologische laboratoriumwaarden verkregen bij het screeningsbezoek
• Totaal bilirubine (Tbili) > 1,5 keer de bovengrens van normaal bij het screeningsbezoek
• Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 2,5 keer de bovengrens van normaal bij het screeningsbezoek
• Creatinine (Cr) > 2 mg/dL bij het screeningsbezoek
• Geschiedenis van een andere maligniteit in de afgelopen 2 jaar met > 30% kans op terugval anders dan curatief behandelde niet-melanomateuze huidkanker
• Behandeling met androgeenreceptorantagonisten (bicalutamide, flutamide, nilutamide), 5-alfa-reductaseremmers (finasteride, dutasteride), oestrogenen, chemotherapie of biologische therapie binnen 4 weken na opname (dag 1 bezoek)
• Bestralingstherapie binnen 3 weken (indien enkele fractie van radiotherapie binnen 2 weken) na inschrijving (dag 1 bezoek)
• Geplande palliatieve procedures voor het verlichten van botpijn, zoals bestralingstherapie of chirurgie
• Structureel onstabiele botlaesies die een dreigende breuk suggereren
• Geschiedenis van aanvallen of een aandoening die het risico op aanvallen van de patiënt kan verhogen. Ook geschiedenis van bewustzijnsverlies of voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 maanden na dag 1

• Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder:

  • Myocardinfarct binnen 6 maanden
  • Ongecontroleerde angina pectoris binnen 6 maanden
  • Congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse 3 of 4 in het verleden, of voorgeschiedenis van behandeling met anthracycline of anthracenedion (mitoxantron), tenzij een screeningsechocardiogram of multi-gated acquisitiescan (MUGA) die binnen drie maanden wordt uitgevoerd, resulteert in een linker ventriculaire ejectiefractie die >= 45% is
  • Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes)
  • Verlengd gecorrigeerd QT-interval door de Fridericia-correctieformule (QTcF) op het screening-elektrocardiogram (ECG) > 470 msec
  • Geschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder een permanente pacemaker
  • Hypotensie (systolische bloeddruk < 86 millimeter kwik of bradycardie met een hartslag van < 50 slagen per minuut op een ECG genomen tijdens het screeningsbezoek
  • Bradycardie met een warmtesnelheid van < 50 slagen per minuut in het screenings-ECG, tenzij farmaceutisch geïnduceerd en reversibel
  • Chronisch ongecontroleerde hypertensie zoals blijkt uit een constant verhoogde bloeddruk in rust (systolische bloeddruk > 170 mmHg of diastolische bloeddruk > 105 mmHg) tijdens screening

• Vanaf 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving (dag 1 bezoek) tot het einde van het onderzoek de volgende medicijnen hebben gebruikt of van plan zijn te gebruiken waarvan bekend is dat ze de aanvalsdrempel verlagen:

  • Aminofylline/theofylline
  • Atypische antipsychotica (bijv. clozapine, olanzapine, risperidon, ziprasidon)
  • Bupropion
  • Insuline
  • Lithium
  • pethidine
  • Fenothiazine-antipsychotica (bijv. prochloorperazine [compazine], chloorpromazine, mesoridazine, thioridazine)
  • Tricyclische en tetracyclische antidepressiva (bijv. amitriptyline, desipramine, doxepine, imipramine, maprotiline, mirtazapine)
• Voorafgaand gebruik van ketoconazloe, enzalutamide, abirateron of apalutamide of deelname aan een eerder klinisch onderzoek met ketoconazloe, enzalutamide, abirateron of apalutamide, tenzij in de neoadjuvante setting
• Inzet van een onderzoeksagent binnen 4 weken na inschrijving (dag 1)
• Gastro-intestinale stoornis die de absorptie beïnvloedt (bijv. Gastrectomie)
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving (dag 1)

• Geschiedenis van een significante bloedingsstoornis die geen verband houdt met kanker, waaronder:

  • Gediagnosticeerde aangeboren bloedingsstoornissen (bijv. De ziekte van von Willebrand)
  • Gediagnosticeerde verworven bloedingsstoornis binnen een jaar (bijv. Verworven anti-factor VIII-antilichamen)
  • Geschiedenis van gastro-intestinale (GI) bloedingen binnen een jaar
• Bekende actieve of symptomatische virale hepatitis of chronische leverziekte
• Bekende voorgeschiedenis van disfunctie van de hypofyse of bijnier
• Baseline matige en ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh klasse B & C)