Sorafenib og Nivolumab i behandling av deltakere med uoperabel, lokalt avansert eller metastatisk leverkreft

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk diagnose av ikke-opererbart, lokalt avansert og/eller metastatisk hepatocellulært karsinom (HCC) som ikke er mottakelig for kurativ kirurgi, transplantasjon eller ablative terapier basert på vurdering av behandlende etterforsker.

   en. For pasienter uten tidligere histologisk eller cytologisk diagnose er radiografisk diagnose tillatt forutsatt at pasienter oppfyller American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier for radiografisk diagnose.

2. Radiografisk målbar sykdom av RECIST versjon 1.1 på minst ett sted som ikke tidligere er behandlet med kjemoembolisering, radioembolisering, stråling eller andre lokale/leverrettede prosedyrer (dvs. må ha minst én målbar mållesjon, enten i leveren eller i en målbar metastatisk sykdom nettstedet); et nytt område med tumorprogresjon innenfor eller ved siden av en tidligere behandlet lesjon, hvis det klart kan måles av en radiolog, er akseptabelt.
3. Ubehandlet/forbehandlet arkivsvulstvev må være tilgjengelig for korrelative analyser
4. Alder minst 18 år ved innmelding.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1 ved påmelding
6. Minst 4 uker etter tidligere kjemoembolisering, radioembolisering, lokale ablative terapier eller leverstråling og restitusjon til =< grad 1 behandlingsrelatert toksisitet.
7. Minst 6 uker etter enhver større operasjon inkludert tidligere leverreseksjon og restitusjon til =< grad 1 behandlingsrelatert toksisitet.
8. Minst 7 dager etter mindre operasjon (som sentral venøs tilgang) eller biopsi og restitusjon til =< grad 1 behandlingsrelatert toksisitet
9. Minst 2 uker etter tidligere palliativ stråling (f.eks. fokal metastatisk lesjon som benmetastaser) og restitusjon til =< grad 1 behandlingsrelatert toksisitet.

10. Blodtrykk =< 140/90 mm Hg med eller uten antihypertensiv behandling

    en. Pasienter kan undersøkes på nytt etter at de ikke er kvalifisert til å begynne med hvis de skyldes forhøyet blodtrykk, hvis de behandles tilstrekkelig medisinsk innen ca. 30 dager.

11. Tilstrekkelig grunnlinjeorgan- og margfunksjon som definert nedenfor:

    1. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

       • Absolutt nøytrofiltall minst 1200/mikroliter (mcL).
       • Blodplater minst 50 000/mcL.
       • Hemoglobin minst 9 g/dL.

    2. Tilstrekkelig leverfunksjon:

       • Del 1: Total bilirubin mindre enn 2,6 mg/dL eller 2 ganger øvre normalgrense (ULN), avhengig av hva som er høyest, og albumin minst 2,5 g/dL, hvis ellers oppfyller kriteriene for Child Pugh A eller B7.
       • Del 2: Totalt bilirubin mindre enn 3,9 mg/dL eller 3 ganger ULN, avhengig av hva som er høyest, og albumin minst 2,0 g/dL, hvis ellers oppfyller kriteriene for Child Pugh B.
       • Begge deler: Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT)) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT)) mindre enn 5 X ULN, internasjonalt normalisert forhold (INR) mindre enn 1,7.
    3. Kreatinin mindre enn 1,5 X ULN og/eller kreatininclearance >= 60 ml/min.
12. Child Pugh A eller B7 (del 1); Child Pugh B7-9 (del 2).
13. Hvis HBV-overflateantigen (sAg) og/eller kjerneantistoff (Ab) er positive, må behandles med passende antiviral terapi i henhold til institusjonspraksis med HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) ved polymerasekjedereaksjon (PCR) mindre enn 500 IE/ml.
14. Hvis klinisk eller histologisk diagnose av skrumplever og/eller kliniske eller radiografiske bevis esophageal eller gastriske varicer, må ha hatt esophagogastroduodenoscopy (EGD) overvåking og adekvat endoskopisk terapi i henhold til institusjonelle standarder.
15. Kan svelge og beholde orale medisiner
16. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ graviditetstest innen 28 dager før studieopptak.
17. WOCBP og mannlige partnere til WOCBP må godta å bruke to prevensjonsmetoder inntil minst 5 måneder etter siste dose av hvert studielegemiddel for WOCBP-personer, og 7 måneder for mannlige partnere til WOCBP.

18. Evne til å forstå og vilje til å gi informert samtykke, og vilje til å overholde kravene i protokollen.

    1. Forsøkspersonene må ha signert og datert et skriftlig informert samtykkeskjema godkjent av et institusjonelt revisjonsråd (IRB)/Uavhengige etiske komiteer (IEC) i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer og før utførelse av eventuelle protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av standarden for omsorg.

Ekskluderingskriterier:

1. Eventuell tidligere systemisk behandling for HCC.
2. Kjent fibrolamellær eller blandet HCC-cholangiocarcinoma histologi.

3. Krav om paracentese for å kontrollere ascites innen 6 måneder før påmelding.

   en. Ascites som ikke er klinisk påviselig eller mild ved stabile doser av diuretika under screening er tillatt forutsatt at den oppfyller kriteriene for Child Pugh A eller B7 (Del 1) eller B7-9 (Del 2).

4. Symptomatisk leverencefalopati som krever medisinering (som laktulose eller rifaksimin) (del 1) eller enhver sykehusinnleggelse for encefalopati innen 6 måneder før påmelding (del 1 eller 2).

   1. Leverencefalopati som er tilstrekkelig kontrollert med stabile doser av laktulose og/eller rifaximin per vurdering av behandlende utreder er tillatt i del 2, forutsatt ingen sykehusinnleggelse for encefalopati innen 6 måneder før registrering.
   2. Medisiner som laktulose som brukes til andre indikasjoner (f. forstoppelse) er tillatt i både del 1 og 2.
5. Anamnese med blødning fra øvre gastrointestinal (GI) fra esophageal og/eller gastriske varicer innen 12 måneder før registrering.

6. Krav til systemiske kortikosteroider med mindre de brukes til binyrerstatning, akuttbehandling for astma eller bronkittforverring (=< 2 uker), eller premedisinering for kontrastallergi.

   en. Aktuelle, intranasale eller inhalerte steroider er ikke utelukket.

7. Aktiv autoimmun tilstand som krever systemisk immunsuppressiv medisin.
8. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

9. Aktiv samtidig infeksjon med HBV pluss hepatitt delta (D) virus (HDV) eller HCV:

   1. Både hepatitt B og C som dokumentert av påvisbart HBV-overflateantigen eller HBV-DNA og påvisbar HCV-ribonukleinsyre (RNA).
   2. Hepatitt D-infeksjon (HDV-antistoffpositiv) hos personer med påviselig hepatitt B-overflateantigen eller HBV-DNA.
10. Tidligere allogen transplantasjon av ethvert fast organ eller benmarg/stamceller.

11. Symptomatisk hypotyreose uten erstatning.

    en. Pasienter kan screenes på nytt etter oppstart av adekvat erstatningsterapi

12. Anamnese med anfallsforstyrrelse som krever antiepileptisk medisin eller hjernemetastaser med anfall.

13. Ikke-helende sår, sår, ikke-helende traumatisk benbrudd eller abscess innen 30 dager etter registrering.

    en. Ikke-fortrengt, ukomplisert patologisk fraktur på grunn av svulst kan være kvalifisert forutsatt tilstrekkelig behandlet med stråling, kirurgi eller andre behandlinger med full restitusjon basert på etterforskers vurdering.

14. Sentrale eller nekrotiske lungemetastaser.
15. Kjente hjerne- eller leptomeningeale metastaser.
16. Ukontrollert hypertensjon (systolisk trykk > 140 mm Hg og/eller diastolisk trykk > 90 mm Hg (National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0) ved gjentatt måling) til tross for optimal medisinsk behandling.

17. Aktiv eller klinisk signifikant hjertesykdom inkludert:

    1. Kongestiv hjertesvikt - New York Heart Association (NYHA) > klasse II.
    2. Aktiv koronararteriesykdom inkludert ustabil eller nylig diagnostisert angina eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart.
    3. Hjertearytmier som krever annen antiarytmisk behandling enn betablokkere eller digoksin.
    4. Korrigert QT-intervall (QTc) (Fridericia) > 450 msek på to påfølgende elektrokardiogrammer (EKG) (grunnlinje-EKG bør gjentas hvis QTc er funnet å være > 450 msek).
18. Person med enhver lungeblødning/blødningshendelse av NCI-CTCAE v4.0 grad 2 eller høyere innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen enhver annen blødning/blødningshendelse av NCI-CTCAE v4.0 grad 3 eller høyere innen 6 måneder før første gang dose studiebehandling.

19. Personer med arteriell eller venøs trombose eller embolisk, slik som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), hjerteinfarkt eller dyp venøs trombose (DVT) innen 6 måneder etter informert samtykke.

    1. Tumor eller intetsigende trombe i levervaskulatur er ikke en eksklusjon forutsatt at leverfunksjonskriteriene er oppfylt.
    2. Asymptomatiske tromboemboliske hendelser som tilfeldig påviste sub-segmentelle lungeemboli eller overfladiske tromboser er ikke en utelukkelse forutsatt at pasienten ikke trenger behandling med terapeutisk antikoagulasjon.
20. Personer som har brukt sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesurt (hypericum perforatum), deksametason i en dose på over 16 mg daglig, eller rifampin [rifampicin] og/eller rifabutin) innen 28 dager. før første dose studiebehandling.

21. Personer som trenger terapeutisk antikoagulasjon eller anti-blodplatebehandling.

    1. Lavdose aspirin (=< 100 mg/dag) er tillatt
    2. Profylaktiske doser av lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt dersom det er godkjent av studieleder eller utpekt.
22. Personer med tidligere ubehandlet og samtidig kreft som er forskjellig i primært sted eller histologi fra HCC unntatt livmorhalskreft in situ, behandlet ikke-melanom hudkreft, lokalisert prostatakreft som ikke krever systemisk terapi som gjennomgår overvåking, eller overfladisk blæresvulst; forsøkspersoner som overlever en kreft som ble behandlet kurativt og uten tegn på sykdom i mer enn 2 år før registrering er tillatt forutsatt at kreftbehandling ble fullført minst 2 år før studiestart (dato for informert samtykkeskjema).
23. Enhver ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon som krever antibiotikabehandling, lungesykdom som svekker funksjonsstatus eller krever oksygen, svekkelse i gastrointestinal funksjon som kan påvirke eller endre absorpsjon av orale medisiner (som malabsorpsjon eller historie med gastrectomy eller tarmreseksjon), eller ukontrollert diaré.
24. Kjent eller mistenkt allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, studiemedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringene gitt i løpet av denne studien
25. Kvinner som er gravide eller ammer ved påmelding
26. Manglende evne til å overholde protokollen og/eller ikke villig eller ikke tilgjengelig for oppfølgingsvurderinger.
27. Ethvert forhold som etter utrederens mening gjør forsøkspersonen uegnet for prøvedeltakelse