Sorafenib et Nivolumab dans le traitement des participants atteints d'un cancer du foie non résécable, localement avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologique ou cytologique d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) non résécable, localement avancé et/ou métastatique ne se prêtant pas à la chirurgie curative, à la transplantation ou aux thérapies ablatives, basé sur l'évaluation de l'investigateur traitant.

   un. Pour les patients sans diagnostic histologique ou cytologique préalable, le diagnostic radiographique est autorisé à condition que les patients répondent aux critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) pour le diagnostic radiographique.

2. Maladie radiographiquement mesurable par RECIST version 1.1 dans au moins un site non précédemment traité par chimioembolisation, radioembolisation, radiothérapie ou autres procédures locales/dirigées par le foie (c'est-à-dire doit avoir au moins une lésion cible mesurable, soit dans le foie, soit dans un métastase mesurable placer); une nouvelle zone de progression tumorale à l'intérieur ou à côté d'une lésion précédemment traitée, si elle est clairement mesurable par un radiologue, est acceptable.
3. Le tissu tumoral d'archives non traité/prétraitement doit être disponible pour les analyses corrélatives
4. Être âgé d'au moins 18 ans à l'inscription.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 à l'inscription
6. Au moins 4 semaines après toute chimioembolisation, radioembolisation, thérapies ablatives locales ou radiothérapie hépatique antérieures et retour à une toxicité liée au traitement =< grade 1.
7. Au moins 6 semaines après toute intervention chirurgicale majeure, y compris une résection hépatique antérieure et un retour à une toxicité liée au traitement =< degré 1.
8. Au moins 7 jours après une intervention chirurgicale mineure (telle qu'un accès veineux central) ou une biopsie et rétablissement jusqu'à une toxicité liée au traitement =< degré 1
9. Au moins 2 semaines après toute radiothérapie palliative antérieure (par exemple, pour une lésion métastatique focale telle que des métastases osseuses) et rétablissement à une toxicité liée au traitement =< degré 1.

10. Tension artérielle =< 140/90 mm Hg avec ou sans traitement anti-hypertenseur

    un. Les patients peuvent être redépistés après l'inéligibilité initiale en raison d'une pression artérielle élevée, s'ils sont pris en charge médicalement de manière adéquate dans un délai d'environ 30 jours.

11. Fonction de base adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    1. Fonction adéquate de la moelle osseuse :

       • Nombre absolu de neutrophiles d'au moins 1 200/microlitre (mcL).
       • Plaquettes au moins 50 000/mcL.
       • Hémoglobine au moins 9 g/dL.

    2. Fonction hépatique adéquate :

       • Partie 1 : Bilirubine totale inférieure à 2,6 mg/dL ou 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN), selon la valeur la plus élevée, et albumine d'au moins 2,5 g/dL, si elle répond par ailleurs aux critères de Child Pugh A ou B7.
       • Partie 2 : Bilirubine totale inférieure à 3,9 mg/dL ou 3 fois la LSN, selon la valeur la plus élevée, et albumine d'au moins 2,0 g/dL, si elle répond par ailleurs aux critères de Child Pugh B.
       • Les deux parties : Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT)) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT)) inférieure à 5 X LSN, rapport normalisé international (INR) inférieur à 1,7.
    3. Créatinine inférieure à 1. 5 X LSN et/ou clairance de la créatinine >= 60 mL/min.
12. Enfant Pugh A ou B7 (Partie 1); Enfant Pugh B7-9 (Partie 2).
13. Si l'antigène de surface du VHB (sAg) et/ou l'anticorps de base (Ac) sont positifs, doit être traité avec une thérapie antivirale appropriée selon la pratique institutionnelle avec de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB par réaction en chaîne par polymérase (PCR) inférieure à 500 UI/mL.
14. En cas de diagnostic clinique ou histologique de cirrhose et / ou de preuves cliniques ou radiographiques de varices œsophagiennes ou gastriques, doit avoir eu une surveillance œsophagogastroduodénoscopie (EGD) et une thérapie endoscopique adéquate selon les normes institutionnelles.
15. Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
16. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude.
17. WOCBP et les partenaires masculins de WOCBP doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception jusqu'à au moins 5 mois après la dernière dose de chaque médicament à l'étude pour les sujets WOCBP, et 7 mois pour les partenaires masculins de WOCBP.

18. Capable de comprendre et disposé à fournir un consentement éclairé, et disposé à se conformer aux exigences du protocole.

    1. Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé approuvé par un comité d'examen institutionnel (IRB)/des comités d'éthique indépendants (CEI) conformément aux directives réglementaires et institutionnelles et avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie de la norme de soins.

Critère d'exclusion:

1. Tout traitement systémique antérieur pour le CHC.
2. Histologie connue fibrolamellaire ou mixte CHC-cholangiocarcinome.

3. Nécessité d'une paracentèse pour contrôler l'ascite dans les 6 mois précédant l'inscription.

   un. L'ascite qui n'est pas cliniquement détectable ou légère avec des doses stables de diurétiques pendant le dépistage est autorisée à condition qu'elle réponde aux critères de Child Pugh A ou B7 (Partie 1) ou B7-9 (Partie 2).

4. Encéphalopathie hépatique symptomatique nécessitant des médicaments (comme le lactulose ou la rifaximine) (Partie 1) ou toute hospitalisation pour encéphalopathie dans les 6 mois précédant l'inscription (Partie 1 ou 2).

   1. L'encéphalopathie hépatique contrôlée de manière adéquate avec des doses stables de lactulose et/ou de rifaximine selon l'évaluation de l'investigateur traitant est autorisée dans la partie 2, à condition qu'aucune hospitalisation pour encéphalopathie ne soit effectuée dans les 6 mois précédant l'inscription.
   2. Les médicaments tels que le lactulose utilisé pour d'autres indications (par ex. constipation) sont autorisés dans les parties 1 et 2.
5. Antécédents de saignement gastro-intestinal supérieur (GI) de varices œsophagiennes et / ou gastriques dans les 12 mois précédant l'inscription.

6. Nécessité de corticostéroïdes systémiques à moins qu'ils ne soient utilisés pour le remplacement de la surrénale, le traitement aigu de l'asthme ou de l'exacerbation de la bronchite (=< 2 semaines) ou la prémédication pour l'allergie au produit de contraste.

   un. Les stéroïdes topiques, intranasaux ou inhalés ne sont pas exclus.

7. Affection auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique.
8. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

9. Co-infection active par le VHB plus le virus de l'hépatite delta (D) (VHD) ou le VHC :

   1. Les hépatites B et C, comme en témoignent l'antigène de surface du VHB détectable ou l'ADN du VHB et l'acide ribonucléique (ARN) du VHC détectable.
   2. Infection par l'hépatite D (anticorps HDV positifs) chez les sujets présentant un antigène de surface de l'hépatite B détectable ou de l'ADN du VHB.
10. Transplantation allogénique antérieure de tout organe solide ou de moelle osseuse/cellules souches.

11. Hypothyroïdie symptomatique sans remplacement.

    un. Les patients peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage après avoir commencé un traitement substitutif adéquat

12. Antécédents de trouble convulsif nécessitant des médicaments antiépileptiques ou des métastases cérébrales avec convulsions.

13. Plaie non cicatrisante, ulcère, fracture osseuse traumatique non cicatrisante ou abcès dans les 30 jours suivant l'inscription.

    un. Une fracture pathologique non déplacée et non compliquée due à une tumeur peut être éligible à condition d'être traitée de manière adéquate par radiothérapie, chirurgie ou autres traitements avec un rétablissement complet basé sur l'évaluation de l'investigateur.

14. Métastases pulmonaires centrales ou nécrotiques.
15. Métastases cérébrales ou leptoméningées connues.
16. Hypertension artérielle non contrôlée (pression systolique > 140 mm Hg et/ou pression diastolique > 90 mm Hg (National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0) sur mesures répétées) malgré une prise en charge médicale optimale.

17. Maladie cardiaque active ou cliniquement significative, y compris :

    1. Insuffisance cardiaque congestive - New York Heart Association (NYHA) > classe II.
    2. Maladie coronarienne active, y compris angor instable ou nouvellement diagnostiqué ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
    3. Arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine.
    4. Intervalle QT corrigé (QTc) (Fridericia) > 450 msec sur deux électrocardiogrammes (ECG) consécutifs (l'ECG de base doit être répété si QTc s'avère > 450 msec).
18. Sujet présentant une hémorragie pulmonaire/saignement de NCI-CTCAE v4.0 grade 2 ou supérieur dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude tout autre événement hémorragique/hémorragique de NCI-CTCAE v4.0 grade 3 ou supérieur dans les 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude.

19. - Sujets atteints de thrombose artérielle ou veineuse ou embolique, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), un infarctus du myocarde ou une thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 6 mois suivant le consentement éclairé.

    1. Une tumeur ou un thrombus bénin dans le système vasculaire hépatique n'est pas une exclusion à condition que les critères de la fonction hépatique soient remplis.
    2. Les événements thromboemboliques asymptomatiques tels que les emboles pulmonaires sous-segmentaires détectés accidentellement ou les thromboses superficielles ne sont pas une exclusion à condition que le patient ne nécessite pas de traitement par anticoagulation thérapeutique.
20. Sujets ayant utilisé des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis (hypericum perforatum), la dexaméthasone à une dose supérieure à 16 mg par jour, ou la rifampicine [rifampicine] et/ou la rifabutine) dans les 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude.

21. Sujets nécessitant une anticoagulation thérapeutique ou un traitement antiplaquettaire.

    1. L'aspirine à faible dose (=< 100 mg/jour) est autorisée
    2. Les doses prophylactiques d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) sont autorisées si elles sont approuvées par le directeur de l'étude ou la personne désignée.
22. Sujets atteints d'un cancer concomitant non traité auparavant et distinct du site primitif ou de l'histologie du CHC, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ, des cancers de la peau non mélanomes traités, du cancer de la prostate localisé ne nécessitant pas de traitement systémique sous surveillance ou d'une tumeur superficielle de la vessie ; les sujets survivants d'un cancer traité de manière curative et sans signe de maladie depuis plus de 2 ans avant l'inscription sont autorisés à condition que le traitement contre le cancer ait été terminé au moins 2 ans avant l'entrée à l'étude (date du formulaire de consentement éclairé).
23. Toute maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : une infection en cours ou active nécessitant une antibiothérapie, une maladie pulmonaire altérant l'état fonctionnel ou nécessitant de l'oxygène, une altération de la fonction gastro-intestinale pouvant affecter ou altérer l'absorption des médicaments oraux (comme la malabsorption ou des antécédents de gastrectomie ou résection intestinale), ou diarrhée incontrôlée.
24. Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients des formulations administrées au cours de cet essai
25. Femmes enceintes ou allaitantes au moment de l'inscription
26. Incapacité à se conformer au protocole et/ou refus ou non disponible pour les évaluations de suivi.
27. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à participer à l'essai