Sorafenib og Nivolumab til behandling af deltagere med uoperabel, lokalt avanceret eller metastatisk leverkræft

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk diagnose af inoperabelt, lokalt fremskredent og/eller metastatisk hepatocellulært carcinom (HCC), der ikke er modtageligt for helbredende kirurgi, transplantation eller ablative terapier baseret på vurdering af behandlende investigator.

   en. For patienter uden forudgående histologisk eller cytologisk diagnose er radiografisk diagnose tilladt, forudsat at patienter opfylder American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier for radiografisk diagnose.

2. Radiografisk målbar sygdom ved RECIST version 1.1 på mindst ét ​​sted, der ikke tidligere er behandlet med kemoembolisering, radioembolisering, stråling eller andre lokale/leverrettede procedurer (dvs. skal have mindst én målbar mållæsion, enten i leveren eller i en målbar metastase websted); et nyt område med tumorprogression inden for eller ved siden af ​​en tidligere behandlet læsion, hvis det klart kan måles af en radiolog, er acceptabelt.
3. Ubehandlet/forbehandlet arkivtumorvæv skal være tilgængeligt til korrelative analyser
4. Alder mindst 18 år ved indskrivning.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1 ved tilmelding
6. Mindst 4 uger efter enhver tidligere kemoembolisering, radioembolisering, lokale ablative terapier eller leverstråling og genopretning til =< grad 1 behandlingsrelateret toksicitet.
7. Mindst 6 uger efter enhver større operation inklusive tidligere leverresektion og genopretning til =< grad 1 behandlingsrelateret toksicitet.
8. Mindst 7 dage efter mindre operation (såsom central venøs adgang) eller biopsi og genopretning til =< grad 1 behandlingsrelateret toksicitet
9. Mindst 2 uger efter enhver tidligere palliativ stråling (f.eks. til fokal metastatisk læsion såsom knoglemetastaser) og genopretning til =< grad 1 behandlingsrelateret toksicitet.

10. Blodtryk =< 140/90 mm Hg med eller uden antihypertensiv behandling

    en. Patienter kan genscreenes efter indledende udelukkelse, hvis det skyldes forhøjet blodtryk, hvis det behandles tilstrækkeligt medicinsk inden for ca. 30 dage.

11. Tilstrækkelig baseline-organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    1. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

       • Absolut neutrofiltal mindst 1.200/mikroliter (mcL).
       • Blodplader mindst 50.000/mcL.
       • Hæmoglobin mindst 9 g/dL.

    2. Tilstrækkelig leverfunktion:

       • Del 1: Total bilirubin mindre end 2,6 mg/dL eller 2 gange øvre normalgrænse (ULN), alt efter hvad der er højere, og albumin mindst 2,5 g/dL, hvis ellers opfylder kriterierne for Child Pugh A eller B7.
       • Del 2: Total bilirubin mindre end 3,9 mg/dL eller 3 gange ULN, alt efter hvad der er højere, og albumin mindst 2,0 g/dL, hvis ellers opfylder kriterierne for Child Pugh B.
       • Begge dele: Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT)) mindre end 5 X ULN, internationalt normaliseret forhold (INR) mindre end 1,7.
    3. Kreatinin mindre end 1,5 X ULN og/eller kreatininclearance >= 60 ml/min.
12. Child Pugh A eller B7 (del 1); Child Pugh B7-9 (del 2).
13. Hvis HBV overfladeantigen (sAg) og/eller kerneantistof (Ab) er positive, skal behandles med passende antiviral terapi i henhold til institutionel praksis med HBV deoxyribonukleinsyre (DNA) ved polymerasekædereaktion (PCR) mindre end 500 IE/ml.
14. Hvis klinisk eller histologisk diagnose af skrumpelever og/eller kliniske eller radiografiske beviser esophageal eller gastrisk varicer, skal have haft esophagogastroduodenoscopy (EGD) overvågning og tilstrækkelig endoskopisk behandling i henhold til institutionelle standarder.
15. I stand til at sluge og beholde oral medicin
16. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ graviditetstest inden for 28 dage før studieoptagelse.
17. WOCBP og mandlige partnere til WOCBP skal acceptere at bruge to præventionsmetoder indtil mindst 5 måneder efter sidste dosis af hvert forsøgslægemiddel til WOCBP-personer og 7 måneder for mandlige partnere til WOCBP.

18. I stand til at forstå og vilje til at give informeret samtykke og vilje til at overholde kravene i protokollen.

    1. Forsøgspersoner skal have underskrevet og dateret en skriftlig informeret samtykkeformular (IRB)/Independent Ethics Committees (IEC) godkendt i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer og før udførelsen af ​​protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af standardbehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tidligere systemisk behandling for HCC.
2. Kendt fibrolamellær eller blandet HCC-cholangiocarcinom histologi.

3. Krav om paracentese for at kontrollere ascites inden for 6 måneder før indskrivning.

   en. Ascites, som ikke er klinisk påviselig eller mild ved stabile doser af diuretika under screening er tilladt, forudsat at den opfylder kriterierne for Child Pugh A eller B7 (del 1) eller B7-9 (del 2).

4. Symptomatisk hepatisk encefalopati, der kræver medicin (såsom lactulose eller rifaximin) (del 1) eller enhver hospitalsindlæggelse for encefalopati inden for 6 måneder før indskrivning (del 1 eller 2).

   1. Hepatisk encefalopati, der er tilstrækkeligt kontrolleret med stabile doser af lactulose og/eller rifaximin pr. vurdering af behandlende investigator, er tilladt i del 2, forudsat at der ikke er indlagt på hospitalet for encefalopati inden for 6 måneder før indskrivning.
   2. Medicin såsom lactulose, der anvendes til andre indikationer (f. forstoppelse) er tilladt i både del 1 og 2.
5. Anamnese med øvre gastrointestinal (GI) blødning fra esophageal og/eller gastriske varicer inden for 12 måneder før indskrivning.

6. Krav til systemiske kortikosteroider, medmindre de anvendes til binyrebarriere, akut behandling for astma eller bronkitis-eksacerbation (=< 2 uger) eller præmedicinering mod kontrastallergi.

   en. Topiske, intranasale eller inhalerede steroider er ikke udelukket.

7. Aktiv autoimmun tilstand, der kræver systemisk immunsuppressiv medicin.
8. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion.

9. Aktiv samtidig infektion med HBV plus hepatitis delta (D) virus (HDV) eller HCV:

   1. Både hepatitis B og C som påvist af påviselig HBV-overfladeantigen eller HBV-DNA og påviselig HCV-ribonukleinsyre (RNA).
   2. Hepatitis D-infektion (HDV-antistofpositiv) hos personer med påviselig hepatitis B-overfladeantigen eller HBV-DNA.
10. Forudgående allogen transplantation af ethvert fast organ eller knoglemarv/stamceller.

11. Symptomatisk hypothyroidisme uden erstatning.

    en. Patienter kan genscreenes efter påbegyndelse af passende erstatningsbehandling

12. Anamnese med anfaldssygdom, der kræver antiepileptisk medicin eller hjernemetastaser med anfald.

13. Ikke-helende sår, ulcus, ikke-helende traumatisk knoglebrud eller byld inden for 30 dage efter tilmelding.

    en. Ikke-forskudt, ukompliceret patologisk fraktur på grund af tumor kan være berettiget, forudsat at de behandles tilstrækkeligt med stråling, kirurgi eller andre behandlinger med fuld helbredelse baseret på investigator vurdering.

14. Centrale eller nekrotiske lungemetastaser.
15. Kendte hjerne- eller leptomeningeale metastaser.
16. Ukontrolleret hypertension (systolisk tryk > 140 mm Hg og/eller diastolisk tryk > 90 mm Hg (National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0) ved gentagen måling) på trods af optimal medicinsk behandling.

17. Aktiv eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

    1. Kongestiv hjertesvigt - New York Heart Association (NYHA) > klasse II.
    2. Aktiv koronararteriesygdom inklusive ustabil eller nyligt diagnosticeret angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart.
    3. Hjertearytmier, der kræver anden antiarytmisk behandling end betablokkere eller digoxin.
    4. Korrigeret QT-interval (QTc) (Fridericia) > 450 msek på to på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er) (baseline-EKG skal gentages, hvis QTc viser sig at være > 450 msek.).
18. Personer med enhver lungeblødning/blødningshændelse af NCI-CTCAE v4.0 grad 2 eller højere inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen enhver anden blødning/blødningsbegivenhed af NCI-CTCAE v4.0 grad 3 eller højere inden for 6 måneder før første dosis dosis af studiebehandling.

19. Personer med arteriel eller venøs trombose eller embolisk, såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), myokardieinfarkt eller dyb venøs trombose (DVT) inden for 6 måneder efter informeret samtykke.

    1. Tumor eller intetsigende trombe i levervaskulatur er ikke en udelukkelse, forudsat at leverfunktionskriterierne er opfyldt.
    2. Asymptomatiske tromboemboliske hændelser såsom tilfældigt påviste sub-segmentelle lungeemboli eller overfladiske tromboser er ikke en udelukkelse, forudsat at patienten ikke har behov for behandling med terapeutisk antikoagulering.
20. Forsøgspersoner, der har brugt stærke CYP3A4-inducere (f.eks. phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon (hypericum perforatum), dexamethason i en dosis på mere end 16 mg dagligt eller rifampin [rifampicin] og/eller rifabutin) inden for 28 dage. før første dosis af undersøgelsesbehandling.

21. Personer, der har behov for terapeutisk antikoagulering eller anti-blodpladebehandling.

    1. Lav dosis aspirin (=< 100 mg/dag) er tilladt
    2. Profylaktiske doser af lavmolekylært heparin (LMWH) er tilladt, hvis det er godkendt af studieformand eller udpeget.
22. Forsøgspersoner med tidligere ubehandlet og samtidig cancer, der er forskellig i primært sted eller histologi fra HCC undtagen livmoderhalskræft in-situ, behandlet non-melanom hudcancer, lokaliseret prostatacancer, der ikke kræver systemisk terapi, der gennemgår overvågning, eller overfladisk blæretumor; forsøgspersoner, der overlever en kræftsygdom, der blev behandlet kurativt og uden tegn på sygdom i mere end 2 år før tilmelding, er tilladt, forudsat at kræftbehandling er afsluttet mindst 2 år før studiestart (datoen for den informerede samtykkeerklæring).
23. Enhver ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion, der kræver antibiotikabehandling, lungesygdom, der forringer funktionsstatus eller kræver ilt, svækkelse af mave-tarmfunktion, der kan påvirke eller ændre absorption af oral medicin (såsom malabsorption eller gastrectomi i anamnesen). tarmresektion) eller ukontrolleret diarré.
24. Kendt eller formodet allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne, undersøgelseslægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringerne givet i løbet af dette forsøg
25. Kvinder, der er gravide eller ammer ved tilmeldingen
26. Manglende evne til at overholde protokollen og/eller ikke villig eller ikke tilgængelig for opfølgende vurderinger.
27. Enhver tilstand, der efter efterforskerens mening gør forsøgspersonen uegnet til forsøgsdeltagelse