Sorafenib e nivolumab no tratamento de participantes com câncer de fígado irressecável, localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histológico ou citológico de carcinoma hepatocelular (CHC) irressecável, localmente avançado e/ou metastático não passível de cirurgia curativa, transplante ou terapias ablativas com base na avaliação do investigador responsável pelo tratamento.

   a. Para pacientes sem diagnóstico histológico ou citológico prévio, o diagnóstico radiográfico é permitido desde que os pacientes atendam aos critérios da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) para diagnóstico radiográfico.

2. Doença mensurável radiograficamente por RECIST versão 1.1 em pelo menos um local não previamente tratado com quimioembolização, radioembolização, radiação ou outros procedimentos locais/direcionados ao fígado (ou seja, deve ter pelo menos uma lesão-alvo mensurável, seja dentro do fígado ou em um tumor metastático mensurável site); uma nova área de progressão tumoral dentro ou adjacente a uma lesão previamente tratada, se claramente mensurável por um radiologista, é aceitável.
3. O tecido tumoral de arquivo não tratado/pré-tratamento deve estar disponível para análises correlativas
4. Idade mínima de 18 anos na matrícula.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 na inscrição
6. Pelo menos 4 semanas após qualquer quimioembolização anterior, radioembolização, terapias ablativas locais ou radiação hepática e recuperação para =< grau 1 de toxicidade relacionada ao tratamento.
7. Pelo menos 6 semanas após qualquer cirurgia de grande porte, incluindo ressecção hepática anterior e recuperação para =< grau 1 de toxicidade relacionada ao tratamento.
8. Pelo menos 7 dias após uma pequena cirurgia (como acesso venoso central) ou biópsia e recuperação para =< grau 1 de toxicidade relacionada ao tratamento
9. Pelo menos 2 semanas após qualquer radiação paliativa anterior (por exemplo, para lesão metastática focal, como metástases ósseas) e recuperação para =< grau 1 de toxicidade relacionada ao tratamento.

10. Pressão arterial = < 140/90 mm Hg com ou sem terapia anti-hipertensiva

    a. Os pacientes podem ser reavaliados após a inelegibilidade inicial se devido à pressão arterial elevada, se adequadamente controlados clinicamente dentro de aproximadamente 30 dias.

11. Função basal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

    1. Função adequada da medula óssea:

       • Contagem absoluta de neutrófilos de pelo menos 1.200/microlitro (mcL).
       • Plaquetas pelo menos 50.000/mcL.
       • Hemoglobina pelo menos 9 g/dL.

    2. Função hepática adequada:

       • Parte 1: Bilirrubina total inferior a 2,6 mg/dL ou 2 vezes o limite superior do normal (LSN), o que for maior, e albumina de pelo menos 2,5 g/dL, caso atenda aos critérios de Child Pugh A ou B7.
       • Parte 2: Bilirrubina total inferior a 3,9 mg/dL ou 3 vezes o LSN, o que for maior, e albumina de pelo menos 2,0 g/dL, caso atenda aos critérios de Child Pugh B.
       • Ambas as partes: aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT)) inferior a 5 X LSN, razão normalizada internacional (INR) inferior a 1,7.
    3. Creatinina inferior a 1,5 X LSN e/ou depuração de creatinina >= 60 mL/min.
12. Criança Pugh A ou B7 (Parte 1); Criança Pugh B7-9 (Parte 2).
13. Se o antígeno de superfície do HBV (sAg) e/ou anticorpo central (Ab) for positivo, deve ser tratado com terapia antiviral apropriada de acordo com a prática institucional com ácido desoxirribonucleico (DNA) do HBV por reação em cadeia da polimerase (PCR) inferior a 500 UI/mL.
14. Se diagnóstico clínico ou histológico de cirrose e/ou evidência clínica ou radiográfica de varizes esofágicas ou gástricas, deve ter feito vigilância por esofagogastroduodenoscopia (EGD) e terapia endoscópica adequada de acordo com os padrões institucionais.
15. Capaz de engolir e reter medicamentos orais
16. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo.
17. WOCBP e parceiros masculinos de WOCBP devem concordar em usar dois métodos de contracepção até pelo menos 5 meses após a última dose de cada medicamento do estudo para indivíduos WOCBP e 7 meses para parceiros masculinos de WOCBP.

18. Capaz de entender e disposto a fornecer consentimento informado e a vontade de cumprir os requisitos do protocolo.

    1. Os indivíduos devem ter assinado e datado um formulário de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitês de Ética Independente (IEC) de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais e antes da execução de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do padrão de atendimento.

Critério de exclusão:

1. Qualquer terapia sistêmica anterior para CHC.
2. Histologia fibrolamelar ou CHC-colangiocarcinoma conhecida.

3. Exigência de paracentese para controlar a ascite dentro de 6 meses antes da inscrição.

   a. Ascite que não é clinicamente detectável ou leve em doses estáveis ​​de diuréticos durante a triagem é permitida desde que atenda aos critérios de Child Pugh A ou B7 (Parte 1) ou B7-9 (Parte 2).

4. Encefalopatia hepática sintomática que requer medicação (como lactulose ou rifaximina) (Parte 1) ou qualquer hospitalização por encefalopatia dentro de 6 meses antes da inscrição (Parte 1 ou 2).

   1. A encefalopatia hepática adequadamente controlada com doses estáveis ​​de lactulose e/ou rifaximina de acordo com a avaliação do investigador responsável pelo tratamento é permitida na Parte 2, desde que não haja hospitalização por encefalopatia dentro de 6 meses antes da inscrição.
   2. Medicamentos como a lactulose usados ​​para outras indicações (p. constipação) são permitidos tanto na Parte 1 quanto na Parte 2.
5. História de sangramento gastrointestinal superior (GI) de varizes esofágicas e/ou gástricas dentro de 12 meses antes da inscrição.

6. Necessidade de corticosteroides sistêmicos, a menos que sejam usados ​​para reposição adrenal, terapia aguda para exacerbação de asma ou bronquite (= < 2 semanas) ou pré-medicação para alergia ao contraste.

   a. Os esteroides tópicos, intranasais ou inalatórios não são excluídos.

7. Condição autoimune ativa que requer medicação imunossupressora sistêmica.
8. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

9. Coinfecção ativa com HBV mais vírus da hepatite delta (D) (HDV) ou HCV:

   1. Tanto a hepatite B quanto a C são evidenciadas por antígeno de superfície do HBV detectável ou DNA do HBV e ácido ribonucléico (RNA) do HCV detectável.
   2. Infecção por hepatite D (anticorpo HDV positivo) em indivíduos com antígeno de superfície detectável da hepatite B ou DNA do HBV.
10. Transplante alogênico prévio de qualquer órgão sólido ou medula óssea/células-tronco.

11. Hipotireoidismo sintomático sem reposição.

    a. Os pacientes podem ser reavaliados após o início da terapia de reposição adequada

12. História de transtorno convulsivo que requer medicação antiepiléptica ou metástases cerebrais com convulsões.

13. Ferida que não cicatriza, úlcera, fratura óssea traumática que não cicatriza ou abscesso dentro de 30 dias após a inscrição.

    a. Fratura patológica não deslocada e não complicada devido a tumor pode ser elegível desde que tratada adequadamente com radiação, cirurgia ou outros tratamentos com recuperação total com base na avaliação do investigador.

14. Metástases pulmonares centrais ou necróticas.
15. Metástases cerebrais ou leptomeníngeas conhecidas.
16. Hipertensão não controlada (pressão sistólica > 140 mm Hg e/ou pressão diastólica > 90 mm Hg (National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0) em medições repetidas) apesar do tratamento médico ideal.

17. Doença cardíaca ativa ou clinicamente significativa, incluindo:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) > classe II.
    2. Doença arterial coronariana ativa, incluindo angina instável ou recém-diagnosticada ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
    3. Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina.
    4. Intervalo QT corrigido (QTc) (Fridericia) > 450 ms em dois eletrocardiogramas (ECGs) consecutivos (o ECG basal deve ser repetido se o QTc for > 450 ms).
18. Sujeito com qualquer evento de hemorragia/sangramento pulmonar de NCI-CTCAE v4.0 grau 2 ou superior dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo qualquer outro evento de hemorragia/sangramento de NCI-CTCAE v4.0 grau 3 ou superior dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

19. Indivíduos com trombótica ou embólica arterial ou venosa, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), infarto do miocárdio ou trombose venosa profunda (TVP) dentro de 6 meses após o consentimento informado.

    1. Tumor ou trombo brando na vasculatura hepática não é uma exclusão, desde que os critérios de função hepática sejam atendidos.
    2. Eventos tromboembólicos assintomáticos, como embolia pulmonar subsegmentar detectada incidentalmente ou tromboses superficiais, não são uma exclusão, desde que o paciente não necessite de tratamento com anticoagulação terapêutica.
20. Indivíduos que usaram indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João (hypericum perforatum), dexametasona em dose superior a 16 mg por dia ou rifampicina [rifampicina] e/ou rifabutina) em 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

21. Indivíduos que necessitam de anticoagulação terapêutica ou terapia antiplaquetária.

    1. Aspirina em dose baixa (=< 100 mg/dia) é permitida
    2. Doses profiláticas de heparina de baixo peso molecular (HBPM) são permitidas se aprovadas pelo presidente do estudo ou pessoa designada.
22. Indivíduos com qualquer câncer concomitante e não tratado anteriormente que seja distinto no local primário ou na histologia do CHC, exceto câncer cervical in-situ, câncer de pele não melanoma tratado, câncer de próstata localizado que não requer terapia sistêmica sob vigilância ou tumor superficial da bexiga; indivíduos que sobreviveram a um câncer que foi tratado curativamente e sem evidência de doença por mais de 2 anos antes da inscrição são permitidos, desde que a terapia contra o câncer tenha sido concluída pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo (data do formulário de consentimento informado).
23. Qualquer doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a: infecção ativa ou em curso que requer terapia antibiótica, doença pulmonar que prejudique o estado funcional ou necessite de oxigênio, comprometimento da função gastrointestinal que possa afetar ou alterar a absorção de medicamentos orais (como má absorção ou história de gastrectomia ou ressecção intestinal) ou diarreia descontrolada.
24. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes das formulações fornecidas durante o curso deste estudo
25. Mulheres grávidas ou amamentando no momento da inscrição
26. Incapacidade de cumprir o protocolo e/ou não querer ou não estar disponível para avaliações de acompanhamento.
27. Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para a participação no estudo