Sorafenib en Nivolumab bij de behandeling van deelnemers met inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde leverkanker

Inclusiecriteria:

1. Histologische of cytologische diagnose van inoperabel, lokaal gevorderd en/of gemetastaseerd hepatocellulair carcinoom (HCC) dat niet vatbaar is voor curatieve chirurgie, transplantatie of ablatieve therapieën op basis van de beoordeling van de behandelend onderzoeker.

   A. Voor patiënten zonder voorafgaande histologische of cytologische diagnose is radiografische diagnose toegestaan, mits patiënten voldoen aan de criteria van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) voor radiografische diagnose.

2. Radiografisch meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1 op ten minste één locatie die niet eerder is behandeld met chemo-embolisatie, radio-embolisatie, bestraling of andere lokale/levergerichte procedures (d.w.z. moet ten minste één meetbare doellaesie hebben, ofwel in de lever ofwel in een meetbare metastatische website); een nieuw gebied van tumorprogressie binnen of grenzend aan een eerder behandelde laesie, indien duidelijk meetbaar door een radioloog, is acceptabel.
3. Onbehandeld/voorbehandeld gearchiveerd tumorweefsel moet beschikbaar zijn voor correlatieve analyses
4. Leeftijd minimaal 18 jaar bij inschrijving.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1 bij inschrijving
6. Ten minste 4 weken na eerdere chemo-embolisatie, radio-embolisatie, lokale ablatieve therapieën of leverbestraling en herstel tot =< graad 1 behandelingsgerelateerde toxiciteit.
7. Ten minste 6 weken na een grote operatie inclusief eerdere leverresectie en herstel tot =< graad 1 behandelingsgerelateerde toxiciteit.
8. Ten minste 7 dagen na een kleine ingreep (zoals centraal veneuze toegang) of biopsie en herstel tot =< graad 1 behandelingsgerelateerde toxiciteit
9. Ten minste 2 weken na eventuele eerdere palliatieve bestraling (bijv. op focale metastatische laesie zoals botmetastasen) en herstel tot =< graad 1 behandelingsgerelateerde toxiciteit.

10. Bloeddruk =< 140/90 mm Hg met of zonder antihypertensieve therapie

    A. Patiënten kunnen opnieuw worden gescreend nadat ze aanvankelijk niet in aanmerking kwamen als gevolg van een verhoogde bloeddruk, mits adequaat medisch behandeld binnen ongeveer 30 dagen.

11. Adequate basislijn orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

    1. Adequate beenmergfunctie:

       • Absoluut aantal neutrofielen ten minste 1.200/microliter (mcL).
       • Bloedplaatjes minimaal 50.000/mcL.
       • Hemoglobine minimaal 9 g/dL.

    2. Adequate leverfunctie:

       • Deel 1: Totaal bilirubine minder dan 2,6 mg/dL of 2 keer de bovengrens van normaal (ULN), afhankelijk van wat het hoogste is, en albumine ten minste 2,5 g/dL, indien anders voldoet aan de criteria voor Child Pugh A of B7.
       • Deel 2: totaal bilirubine minder dan 3,9 mg/dl of 3 keer ULN, afhankelijk van wat het hoogste is, en albumine ten minste 2,0 g/dl, indien anders voldoet aan de criteria voor Child Pugh B.
       • Beide delen: aspartaataminotransferase (AST) (serum glutamine-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)) en alanine-aminotransferase (ALT) (serum glutamine-pyruvaattransaminase (SGPT)) minder dan 5 x ULN, internationale genormaliseerde ratio (INR) minder dan 1,7.
    3. Creatinine minder dan 1,5 x ULN en/of creatinineklaring >= 60 ml/min.
12. Kind Pugh A of B7 (deel 1); Kind Pugh B7-9 (Deel 2).
13. Als HBV-oppervlakte-antigeen (sAg) en/of core-antilichaam (Ab) positief zijn, moet worden behandeld met geschikte antivirale therapie volgens de institutionele praktijk met HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) door polymerasekettingreactie (PCR) van minder dan 500 IE/ml.
14. Bij klinische of histologische diagnose van cirrose en/of klinisch of radiografisch bewijs van slokdarm- of maagspataderen, moeten oesofagogastroduodenoscopie (EGD)-surveillance en adequate endoscopische therapie zijn ondergaan volgens de institutionele normen.
15. In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden
16. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan binnen 28 dagen vóór inschrijving in het onderzoek.
17. WOCBP en mannelijke partners van WOCBP moeten overeenkomen om twee anticonceptiemethoden te gebruiken tot ten minste 5 maanden na de laatste dosis van elk onderzoeksgeneesmiddel voor WOCBP-proefpersonen, en 7 maanden voor mannelijke partners van WOCBP.

18. In staat om te begrijpen en bereidheid om geïnformeerde toestemming te geven, en de bereidheid om te voldoen aan de vereisten van het protocol.

    1. Proefpersonen moeten een door de Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committees (IEC) goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen en vóór de uitvoering van protocolgerelateerde procedures die geen deel uitmaken van de zorgstandaard.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke eerdere systemische therapie voor HCC.
2. Bekende fibrolamellaire of gemengde HCC-cholangiocarcinoomhistologie.

3. Vereiste voor paracentese om ascites te beheersen binnen 6 maanden vóór inschrijving.

   A. Ascites die niet klinisch detecteerbaar is of licht is bij stabiele doses diuretica tijdens de screening is toegestaan ​​mits het voldoet aan de criteria voor Child Pugh A of B7 (Deel 1) of B7-9 (Deel 2).

4. Symptomatische hepatische encefalopathie die medicatie vereist (zoals lactulose of rifaximin) (Deel 1) of een ziekenhuisopname voor encefalopathie binnen 6 maanden vóór inschrijving (Deel 1 of 2).

   1. Hepatische encefalopathie die adequaat onder controle is met stabiele doses lactulose en/of rifaximin volgens de beoordeling van de behandelend onderzoeker, is toegestaan ​​in deel 2, op voorwaarde dat er geen ziekenhuisopname voor encefalopathie is binnen 6 maanden vóór inschrijving.
   2. Medicijnen zoals lactulose gebruikt voor andere indicaties (bijv. obstipatie) zijn toegestaan ​​in deel 1 en deel 2.
5. Geschiedenis van gastro-intestinale (GI) bloedingen uit slokdarm- en/of maagvarices binnen 12 maanden vóór inschrijving.

6. Vereiste voor systemische corticosteroïden, tenzij gebruikt voor bijniervervanging, acute therapie voor astma of exacerbatie van bronchitis (=< 2 weken), of premedicatie voor contrastallergie.

   A. Topische, intranasale of geïnhaleerde steroïden zijn niet uitgesloten.

7. Actieve auto-immuunziekte die systemische immunosuppressieve medicatie vereist.
8. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

9. Actieve co-infectie met HBV plus hepatitis delta (D) virus (HDV) of HCV:

   1. Zowel hepatitis B als C zoals blijkt uit detecteerbaar HBV-oppervlakteantigeen of HBV-DNA en detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
   2. Hepatitis D-infectie (positief HDV-antilichaam) bij proefpersonen met detecteerbaar hepatitis B-oppervlakteantigeen of HBV-DNA.
10. Voorafgaande allogene transplantatie van een vast orgaan of beenmerg/stamcellen.

11. Symptomatische hypothyreoïdie zonder vervanging.

    A. Patiënten kunnen opnieuw worden gescreend na het starten van een adequate vervangingstherapie

12. Geschiedenis van convulsies waarvoor anti-epileptica nodig zijn of hersenmetastasen met convulsies.

13. Niet-genezende wond, zweer, niet-genezende traumatische botbreuk of abces binnen 30 dagen na inschrijving.

    A. Een niet-verplaatste, ongecompliceerde pathologische fractuur als gevolg van een tumor kan in aanmerking komen, mits adequaat behandeld met bestraling, chirurgie of andere behandelingen met volledig herstel op basis van de beoordeling door de onderzoeker.

14. Centrale of necrotische longmetastasen.
15. Bekende hersen- of leptomeningeale metastasen.
16. Ongecontroleerde hypertensie (systolische druk > 140 mm Hg en/of diastolische druk > 90 mm Hg (National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0) bij herhaalde meting) ondanks optimale medische behandeling.

17. Actieve of klinisch significante hartziekte waaronder:

    1. Congestief hartfalen - New York Heart Association (NYHA) > klasse II.
    2. Actieve coronaire hartziekte inclusief onstabiele of nieuw gediagnosticeerde angina of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
    3. Hartritmestoornissen die andere anti-aritmica vereisen dan bètablokkers of digoxine.
    4. Gecorrigeerd QT-interval (QTc) (Fridericia) > 450 msec op twee opeenvolgende elektrocardiogrammen (ECG's) (baseline-ECG moet worden herhaald als QTc > 450 msec blijkt te zijn).
18. Proefpersoon met een pulmonale bloeding/bloeding van NCI-CTCAE v4.0 graad 2 of hoger binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een andere bloeding/bloeding van NCI-CTCAE v4.0 graad 3 of hoger binnen 6 maanden voor de eerste dosis studiebehandeling.

19. Proefpersonen met arteriële of veneuze trombotische of embolie, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), myocardinfarct of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 6 maanden na geïnformeerde toestemming.

    1. Tumor of neutrale trombus in levervasculatuur is geen uitsluiting, mits aan de leverfunctiecriteria wordt voldaan.
    2. Asymptomatische trombo-embolische voorvallen zoals incidenteel gedetecteerde subsegmentale longembolie of oppervlakkige trombose zijn geen uitsluiting, op voorwaarde dat de patiënt geen behandeling met therapeutische anticoagulantia nodig heeft.
20. Proefpersonen die sterke CYP3A4-inductoren hebben gebruikt (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid (hypericum perforatum), dexamethason in een dosis van meer dan 16 mg per dag, of rifampicine [rifampicine] en/of rifabutine) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling.

21. Proefpersonen die therapeutische antistolling of plaatjesaggregatieremmers nodig hebben.

    1. Een lage dosis aspirine (=< 100 mg/dag) is toegestaan
    2. Profylactische doses heparine met laag molecuulgewicht (LMWH) zijn toegestaan ​​indien goedgekeurd door de studievoorzitter of aangewezen persoon.
22. Proefpersonen met enige eerder onbehandelde en gelijktijdige kanker die in primaire lokalisatie of histologie verschilt van HCC, behalve baarmoederhalskanker in situ, behandelde niet-melanome huidkankers, gelokaliseerde prostaatkanker waarvoor geen systemische therapie nodig is die toezicht ondergaat, of oppervlakkige blaastumor; proefpersonen die een kanker hebben overleefd die curatief is behandeld en zonder bewijs van ziekte gedurende meer dan 2 jaar vóór inschrijving, zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat de kankertherapie ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie is afgerond (datum van het geïnformeerde toestemmingsformulier).
23. Elke ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie die antibiotische therapie vereist, longziekte die de functionele status aantast of zuurstof vereist, stoornis in de gastro-intestinale functie die de absorptie van orale medicatie kan beïnvloeden of veranderen (zoals malabsorptie of een voorgeschiedenis van gastrectomie of darmresectie), of ongecontroleerde diarree.
24. Bekende of vermoede allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen van de formuleringen die in de loop van dit onderzoek zijn gegeven
25. Vrouwen die bij inschrijving zwanger zijn of borstvoeding geven
26. Niet kunnen voldoen aan het protocol en/of niet bereid of niet beschikbaar zijn voor vervolgonderzoeken.
27. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek