Sorafenib und Nivolumab bei der Behandlung von Teilnehmern mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologische oder zytologische Diagnose eines inoperablen, lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten hepatozellulären Karzinoms (HCC), das einer kurativen Operation, Transplantation oder ablativen Therapie nicht zugänglich ist, basierend auf der Beurteilung des behandelnden Prüfarztes.

   A. Bei Patienten ohne vorherige histologische oder zytologische Diagnose ist eine radiologische Diagnose zulässig, sofern die Patienten die Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) für die radiologische Diagnose erfüllen.

2. Röntgenologisch messbare Erkrankung nach RECIST Version 1.1 an mindestens einer Stelle, die zuvor nicht mit Chemoembolisation, Radioembolisation, Bestrahlung oder anderen lokalen/auf die Leber gerichteten Verfahren behandelt wurde (d. h. es muss mindestens eine messbare Zielläsion vorhanden sein, entweder innerhalb der Leber oder in einer messbaren Metastasierung). Grundstück); Ein neuer Bereich mit Tumorprogression innerhalb oder neben einer zuvor behandelten Läsion ist akzeptabel, wenn dies für einen Radiologen eindeutig messbar ist.
3. Unbehandeltes/vorbehandeltes archiviertes Tumorgewebe muss für korrelative Analysen verfügbar sein
4. Alter mindestens 18 Jahre bei Einschreibung.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 bei der Einschreibung
6. Mindestens 4 Wochen nach einer vorangegangenen Chemoembolisation, Radioembolisation, lokalen ablativen Therapie oder Leberbestrahlung und Erholung auf eine behandlungsbedingte Toxizität von =< Grad 1.
7. Mindestens 6 Wochen nach jeder größeren Operation, einschließlich vorheriger Leberresektion und Erholung auf eine behandlungsbedingte Toxizität von =< Grad 1.
8. Mindestens 7 Tage nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. zentralvenöser Zugang) oder Biopsie und Erholung auf eine behandlungsbedingte Toxizität von =< Grad 1
9. Mindestens 2 Wochen nach vorheriger palliativer Bestrahlung (z. B. auf fokale metastatische Läsionen wie Knochenmetastasen) und Erholung auf eine behandlungsbedingte Toxizität von =< Grad 1.

10. Blutdruck = < 140/90 mm Hg mit oder ohne blutdrucksenkende Therapie

    A. Patienten können nach anfänglicher Nicht-Eignung erneut untersucht werden, wenn sie aufgrund eines erhöhten Blutdrucks innerhalb von etwa 30 Tagen angemessen medizinisch behandelt werden.

11. Angemessene grundlegende Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

    1. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

       • Absolute Neutrophilenzahl mindestens 1.200/Mikroliter (mcL).
       • Blutplättchen mindestens 50.000/μl.
       • Hämoglobin mindestens 9 g/dl.

    2. Ausreichende Leberfunktion:

       • Teil 1: Gesamtbilirubin unter 2,6 mg/dl oder 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), je nachdem, welcher Wert höher ist, und Albumin mindestens 2,5 g/dl, wenn ansonsten die Kriterien für Child Pugh A oder B7 erfüllt sind.
       • Teil 2: Gesamtbilirubin unter 3,9 mg/dL oder 3-fache ULN, je nachdem, welcher Wert höher ist, und Albumin mindestens 2,0 g/dL, wenn ansonsten die Kriterien für Child Pugh B erfüllt sind.
       • Beide Teile: Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) weniger als 5 x ULN, international normalisiertes Verhältnis (INR) weniger als 1,7.
    3. Kreatinin unter 1,5 x ULN und/oder Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min.
12. Kind Pugh A oder B7 (Teil 1); Kind Pugh B7-9 (Teil 2).
13. Wenn das HBV-Oberflächenantigen (sAg) und/oder der Kernantikörper (Ab) positiv ist, muss es gemäß der institutionellen Praxis mit einer geeigneten antiviralen Therapie mit HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) von weniger als 500 IE/ml behandelt werden.
14. Bei klinischer oder histologischer Diagnose einer Zirrhose und/oder klinischem oder radiologischem Nachweis von Ösophagus- oder Magenvarizen muss eine Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) überwacht und eine angemessene endoskopische Therapie gemäß den institutionellen Standards durchgeführt worden sein.
15. Kann orale Medikamente schlucken und behalten
16. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben.
17. WOCBP und männliche Partner von WOCBP müssen zustimmen, zwei Verhütungsmethoden bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis jedes Studienmedikaments für WOCBP-Probanden und 7 Monate für männliche Partner von WOCBP anzuwenden.

18. Fähigkeit zu verstehen und bereit zu sein, eine Einverständniserklärung abzugeben, und die Bereitschaft, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.

    1. Die Probanden müssen eine vom Institutional Review Board (IRB) / Independent Ethics Committees (IEC) genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien und vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, die nicht Teil des Behandlungsstandards sind, unterschrieben und datiert haben.

Ausschlusskriterien:

1. Jede vorherige systemische Therapie für HCC.
2. Bekannte fibrolamelläre oder gemischte HCC-Cholangiokarzinom-Histologie.

3. Voraussetzung für eine Parazentese zur Kontrolle von Aszites innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.

   A. Aszites, der klinisch nicht nachweisbar oder mild bei stabilen Dosen von Diuretika während des Screenings ist, ist zulässig, vorausgesetzt, er erfüllt die Kriterien für Child Pugh A oder B7 (Teil 1) oder B7-9 (Teil 2).

4. Symptomatische hepatische Enzephalopathie, die Medikamente erfordert (z. B. Lactulose oder Rifaximin) (Teil 1) oder Krankenhausaufenthalt wegen Enzephalopathie innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung (Teil 1 oder 2).

   1. Hepatische Enzephalopathie, die mit stabilen Dosen von Lactulose und/oder Rifaximin nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes angemessen kontrolliert wird, ist in Teil 2 zulässig, sofern innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme kein Krankenhausaufenthalt wegen Enzephalopathie erfolgt.
   2. Medikamente wie Lactulose, die für andere Indikationen (z. Verstopfung) sind in Teil 1 und 2 erlaubt.
5. Vorgeschichte von oberen gastrointestinalen (GI) Blutungen aus Ösophagus- und/oder Magenvarizen innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung.

6. Erfordernis systemischer Kortikosteroide, es sei denn, sie werden zum Nebennierenersatz, zur Akuttherapie bei Asthma oder Bronchitis-Exazerbation (= < 2 Wochen) oder zur Prämedikation bei Kontrastmittelallergie verwendet.

   A. Topische, intranasale oder inhalative Steroide sind nicht ausgeschlossen.

7. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Medikation erfordert.
8. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

9. Aktive Koinfektion mit HBV plus Hepatitis-Delta (D)-Virus (HDV) oder HCV:

   1. Sowohl Hepatitis B als auch C, nachgewiesen durch nachweisbares HBV-Oberflächenantigen oder HBV-DNA und nachweisbare HCV-Ribonukleinsäure (RNA).
   2. Hepatitis-D-Infektion (HDV-Antikörper-positiv) bei Patienten mit nachweisbarem Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder HBV-DNA.
10. Vorherige allogene Transplantation eines soliden Organs oder Knochenmarks/Stammzellen.

11. Symptomatische Hypothyreose ohne Ersatz.

    A. Die Patienten können nach Einleitung einer adäquaten Ersatztherapie erneut untersucht werden

12. Vorgeschichte von Anfallsleiden, die antiepileptische Medikamente oder Hirnmetastasen mit Anfällen erforderten.

13. Nicht heilende Wunde, Geschwür, nicht heilender traumatischer Knochenbruch oder Abszess innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung.

    A. Eine nicht dislozierte, unkomplizierte pathologische Fraktur aufgrund eines Tumors kann förderfähig sein, vorausgesetzt, sie wird angemessen mit Bestrahlung, Operation oder anderen Behandlungen mit vollständiger Genesung behandelt, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes.

14. Zentrale oder nekrotische Lungenmetastasen.
15. Bekannte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen.
16. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck > 140 mm Hg und/oder diastolischer Druck > 90 mm Hg (National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0) bei wiederholter Messung) trotz optimaler medizinischer Behandlung.

17. Aktive oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

    1. Herzinsuffizienz – New York Heart Association (NYHA) > Klasse II.
    2. Aktive koronare Herzkrankheit einschließlich instabiler oder neu diagnostizierter Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
    3. Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin erfordern.
    4. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) (Fridericia) > 450 ms bei zwei aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen (EKGs) (Basis-EKG sollte wiederholt werden, wenn QTc > 450 ms festgestellt wird).
18. Proband mit einem Lungenblutungs-/Blutungsereignis von NCI-CTCAE v4.0 Grad 2 oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung jedes andere Blutungs-/Blutungsereignis von NCI-CTCAE v4.0 Grad 3 oder höher innerhalb von 6 Monaten vor dem ersten Dosis der Studienbehandlung.

19. Probanden mit arterieller oder venöser Thrombose oder Embolie, wie z. B. zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacken), Myokardinfarkt oder tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb von 6 Monaten nach Einverständniserklärung.

    1. Ein Tumor oder blander Thrombus in Lebergefäßen stellt keinen Ausschluss dar, sofern die Kriterien für die Leberfunktion erfüllt sind.
    2. Asymptomatische thromboembolische Ereignisse wie zufällig entdeckte subsegmentale Lungenembolien oder oberflächliche Thrombosen sind kein Ausschluss, sofern der Patient keine Behandlung mit therapeutischer Antikoagulation benötigt.
20. Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Dexamethason in einer Dosis von mehr als 16 mg täglich oder Rifampin [Rifampicin] und/oder Rifabutin) innerhalb von 28 Tagen verwendet haben vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

21. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation oder eine Thrombozytenaggregationshemmung benötigen.

    1. Niedrig dosiertes Aspirin (=< 100 mg/Tag) ist erlaubt
    2. Prophylaktische Dosen von niedermolekularem Heparin (LMWH) sind erlaubt, wenn sie vom Studienleiter oder Beauftragten genehmigt wurden.
22. Probanden mit zuvor unbehandeltem und gleichzeitig bestehendem Krebs, der sich in Primärlokalisation oder Histologie von HCC unterscheidet, mit Ausnahme von Gebärmutterhalskrebs in situ, behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs, der keine systemische Therapie erfordert, die überwacht wird, oder oberflächlichem Blasentumor; Probanden, die einen Krebs überlebt haben, der kurativ behandelt wurde und ohne Anzeichen einer Krankheit für mehr als 2 Jahre vor der Aufnahme, sind erlaubt, vorausgesetzt, dass die Krebstherapie mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt (Datum der Einverständniserklärung) abgeschlossen wurde.
23. Jede unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: andauernde oder aktive Infektion, die eine Antibiotikatherapie erfordert, Lungenerkrankung, die den Funktionsstatus beeinträchtigt oder Sauerstoff erfordert, Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion, die die Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen oder verändern kann (wie Malabsorption oder Gastrektomie in der Vorgeschichte oder Darmresektion) oder unkontrollierter Durchfall.
24. Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe der im Verlauf dieser Studie verabreichten Formulierungen
25. Frauen, die bei der Einschreibung schwanger sind oder stillen
26. Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten und/oder nicht bereit oder nicht verfügbar für Folgebewertungen.
27. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfers den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht