Sorafenib och Nivolumab vid behandling av deltagare med inoperabel, lokalt avancerad eller metastaserad levercancer

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk diagnos av opererbart, lokalt avancerat och/eller metastaserande hepatocellulärt karcinom (HCC) som inte är mottagligt för botande kirurgi, transplantation eller ablativa terapier baserat på bedömning av behandlande utredare.

   a. För patienter utan föregående histologisk eller cytologisk diagnos är röntgendiagnostik tillåten förutsatt att patienter uppfyller American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier för röntgendiagnostik.

2. Radiografiskt mätbar sjukdom av RECIST version 1.1 på minst ett ställe som inte tidigare behandlats med kemoembolisering, radioembolisering, strålning eller andra lokala/leverriktade procedurer (dvs. måste ha minst en mätbar målskada, antingen i levern eller i en mätbar metastasering webbplats); ett nytt område med tumörprogression inom eller intill en tidigare behandlad lesion, om det klart kan mätas av en radiolog, är acceptabelt.
3. Obehandlad/förbehandling arkivtumörvävnad måste finnas tillgänglig för korrelativa analyser
4. Ålder minst 18 år vid inskrivningen.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1 vid inskrivning
6. Minst 4 veckor efter någon tidigare kemoembolisering, radioembolisering, lokala ablativa terapier eller leverstrålning och återhämtning till behandlingsrelaterad toxicitet av behandlingsrelaterad toxicitet av grad 1.
7. Minst 6 veckor efter en större operation inklusive tidigare leverresektion och återhämtning till behandlingsrelaterad toxicitet av grad 1.
8. Minst 7 dagar efter mindre operation (såsom central venös åtkomst) eller biopsi och återhämtning till =< grad 1 behandlingsrelaterad toxicitet
9. Minst 2 veckor efter eventuell tidigare palliativ strålning (t.ex. till fokal metastaserande lesion såsom benmetastaser) och återhämtning till =< grad 1 behandlingsrelaterad toxicitet.

10. Blodtryck =< 140/90 mm Hg med eller utan antihypertensiv behandling

    a. Patienter kan göras om screening efter initial olämplighet om på grund av förhöjt blodtryck, om adekvat medicinskt hanteras inom cirka 30 dagar.

11. Adekvat baslinjefunktion för organ och märg enligt definitionen nedan:

    1. Tillräcklig benmärgsfunktion:

       • Absolut neutrofilantal minst 1 200/mikroliter (mcL).
       • Trombocyter minst 50 000/mcL.
       • Hemoglobin minst 9 g/dL.

    2. Tillräcklig leverfunktion:

       • Del 1: Totalt bilirubin mindre än 2,6 mg/dL eller 2 gånger övre normalgräns (ULN), beroende på vilket som är högre, och albumin minst 2,5 g/dL, om annars uppfyller kriterierna för Child Pugh A eller B7.
       • Del 2: Totalt bilirubin mindre än 3,9 mg/dL eller 3 gånger ULN, beroende på vilket som är högre, och albumin minst 2,0 g/dL, om annars uppfyller kriterierna för Child Pugh B.
       • Båda delarna: Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT)) mindre än 5 X ULN, internationellt normaliserat förhållande (INR) mindre än 1,7.
    3. Kreatinin mindre än 1,5 X ULN och/eller kreatininclearance >= 60 ml/min.
12. Child Pugh A eller B7 (del 1); Barn Pugh B7-9 (del 2).
13. Om HBV-ytantigen (sAg) och/eller kärnantikropp (Ab) är positiv, måste den behandlas med lämplig antiviral terapi enligt institutionell praxis med HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) genom polymeraskedjereaktion (PCR) mindre än 500 IE/ml.
14. Om klinisk eller histologisk diagnos av skrumplever och/eller kliniska eller radiografiska bevis esofagus- eller gastriska varicer, måste ha genomgått esophagogastroduodenoscopy (EGD) övervakning och adekvat endoskopisk terapi enligt institutionella standarder.
15. Kan svälja och behålla orala mediciner
16. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt graviditetstest inom 28 dagar innan studieregistreringen.
17. WOCBP och manliga partner till WOCBP måste komma överens om att använda två preventivmetoder till minst 5 månader efter sista dosen av varje studieläkemedel för WOCBP-patienter och 7 månader för manliga partner till WOCBP.

18. Kunna förstå och vilja ge informerat samtycke, och viljan att följa protokollets krav.

    1. Försökspersoner måste ha undertecknat och daterat ett skriftligt informerat samtyckesformulär som godkänts av en institutionell granskningsnämnd (IRB)/Independent Ethics Committees (IEC) i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer och före utförandet av protokollrelaterade procedurer som inte ingår i standarden för vård.

Exklusions kriterier:

1. All tidigare systemisk behandling för HCC.
2. Känd fibrolamellär eller blandad HCC-cholangiocarcinomhistologi.

3. Krav på paracentes för att kontrollera ascites inom 6 månader före inskrivning.

   a. Ascites som inte är kliniskt detekterbar eller mild vid stabila doser av diuretika under screening är tillåten förutsatt att den uppfyller kriterierna för Child Pugh A eller B7 (Del 1) eller B7-9 (Del 2).

4. Symtomatisk leverencefalopati som kräver medicinering (såsom laktulos eller rifaximin) (del 1) eller någon sjukhusvistelse för encefalopati inom 6 månader före inskrivningen (del 1 eller 2).

   1. Leverencefalopati som är adekvat kontrollerad med stabila doser av laktulos och/eller rifaximin enligt bedömning av behandlande utredare är tillåten i del 2, förutsatt att ingen sjukhusvistelse för encefalopati inte finns inom 6 månader före inskrivningen.
   2. Läkemedel som laktulos som används för andra indikationer (t.ex. förstoppning) är tillåtna i både del 1 och 2.
5. Historik med blödningar från övre gastrointestinala (GI) från matstrups- och/eller magvaricer inom 12 månader före inskrivning.

6. Krav på systemiska kortikosteroider såvida de inte används för binjureprotesersättning, akut terapi för astma eller bronkitexacerbation (=< 2 veckor) eller premedicinering för kontrastallergi.

   a. Topikala, intranasala eller inhalerade steroider är inte uteslutna.

7. Aktivt autoimmunt tillstånd som kräver systemisk immunsuppressiv medicinering.
8. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).

9. Aktiv saminfektion med HBV plus hepatit delta (D) virus (HDV) eller HCV:

   1. Både hepatit B och C, vilket framgår av detekterbart HBV-ytantigen eller HBV-DNA och detekterbar HCV-ribonukleinsyra (RNA).
   2. Hepatit D-infektion (HDV-antikroppspositiv) hos försökspersoner med detekterbart hepatit B-ytantigen eller HBV-DNA.
10. Före allogen transplantation av något fast organ eller benmärg/stamceller.

11. Symtomatisk hypotyreos utan ersättning.

    a. Patienter kan screenas på nytt efter att ha påbörjat adekvat ersättningsbehandling

12. Historik med anfallsstörning som kräver antiepileptika eller hjärnmetastaser med anfall.

13. Icke-läkande sår, sår, icke-läkande traumatisk benfraktur eller abscess inom 30 dagar efter inskrivningen.

    a. Icke-förskjuten, okomplicerad patologisk fraktur på grund av tumör kan vara berättigad förutsatt att den behandlas adekvat med strålning, kirurgi eller andra behandlingar med full återhämtning baserat på utredarens bedömning.

14. Centrala eller nekrotiska lungmetastaser.
15. Kända hjärn- eller leptomeningeala metastaser.
16. Okontrollerad hypertoni (systoliskt tryck > 140 mm Hg och/eller diastoliskt tryck > 90 mm Hg (National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0) vid upprepad mätning) trots optimal medicinsk hantering.

17. Aktiv eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive:

    1. Kongestiv hjärtsvikt - New York Heart Association (NYHA) > klass II.
    2. Aktiv kranskärlssjukdom inklusive instabil eller nydiagnostiserad angina eller hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart.
    3. Hjärtarytmier som kräver annan antiarytmisk behandling än betablockerare eller digoxin.
    4. Korrigerat QT-intervall (QTc) (Fridericia) > 450 ms på två på varandra följande elektrokardiogram (EKG) (baslinje-EKG bör upprepas om QTc visar sig vara > 450 ms).
18. Patient med någon lungblödning/blödningshändelse av NCI-CTCAE v4.0 grad 2 eller högre inom 6 månader före första dos av studiebehandlingen någon annan blödning/blödningshändelse av NCI-CTCAE v4.0 grad 3 eller högre inom 6 månader före den första behandlingen dos av studiebehandling.

19. Patienter med arteriell eller venös trombos eller emboli, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), hjärtinfarkt eller djup ventrombos (DVT) inom 6 månader efter informerat samtycke.

    1. Tumör eller intetsägande tromb i leverkärlen är inte ett undantag förutsatt att leverfunktionskriterierna är uppfyllda.
    2. Asymtomatiska tromboemboliska händelser såsom tillfälligt detekterade sub-segmentella lungemboli eller ytliga tromboser är inte ett undantag förutsatt att patienten inte behöver behandling med terapeutisk antikoagulering.
20. Försökspersoner som har använt starka CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesört (hypericum perforatum), dexametason i en dos på mer än 16 mg dagligen, eller rifampin [rifampicin] och/eller rifabutin) inom 28 dagar. före den första dosen av studiebehandlingen.

21. Försökspersoner som behöver terapeutisk antikoagulering eller anti-trombocytbehandling.

    1. Lågdos aspirin (=< 100 mg/dag) är tillåtet
    2. Profylaktiska doser av lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtna om de godkänns av studieordförande eller utsedd.
22. Patienter med någon tidigare obehandlad och samtidig cancer som skiljer sig i primärt ställe eller histologi från HCC förutom livmoderhalscancer in situ, behandlade icke-melanom hudcancer, lokaliserad prostatacancer som inte kräver systemisk terapi som genomgår övervakning, eller ytlig blåstumör; försökspersoner som överlevt en cancer som behandlats botande och utan tecken på sjukdom i mer än 2 år före registreringen är tillåtna under förutsättning att cancerbehandlingen avslutades minst 2 år innan studiestarten (datum för formuläret för informerat samtycke).
23. Alla okontrollerade interkurrenta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion som kräver antibiotikabehandling, lungsjukdom som försämrar funktionsstatus eller kräver syre, försämring av gastrointestinal funktion som kan påverka eller förändra absorptionen av orala läkemedel (såsom malabsorption eller historia av gastrectomy eller tarmresektion) eller okontrollerad diarré.
24. Känd eller misstänkt allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen, studieläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringarna som ges under denna studie
25. Kvinnor som är gravida eller ammar vid inskrivningen
26. Oförmåga att följa protokollet och/eller inte vilja eller inte tillgänglig för uppföljande bedömningar.
27. Varje tillstånd som enligt utredarens uppfattning gör försökspersonen olämplig för försöksdeltagande