Sorafenib i niwolumab w leczeniu uczestników z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem wątroby

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne nieresekcyjnego, miejscowo zaawansowanego i/lub przerzutowego raka wątrobowokomórkowego (HCC), którego nie można leczyć chirurgicznie, przeszczepem lub terapią ablacyjną, na podstawie oceny prowadzącego badacza.

   A. W przypadku pacjentów bez wcześniejszego rozpoznania histologicznego lub cytologicznego dozwolona jest diagnostyka radiograficzna pod warunkiem, że pacjenci spełniają kryteria rozpoznania radiologicznego Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Chorób Wątroby (AASLD).

2. Choroba mierzalna radiologicznie wg RECIST wersja 1.1 w co najmniej jednym miejscu, które nie było wcześniej leczone chemoembolizacją, radioembolizacją, radioterapią ani innymi procedurami miejscowymi/kierowanymi na wątrobę (tj. musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę docelową, albo w wątrobie, albo w strona); akceptowalny jest nowy obszar progresji nowotworu w obrębie lub w sąsiedztwie wcześniej leczonej zmiany, jeśli jest to wyraźnie mierzalne przez radiologa.
3. Nieleczona / przed leczeniem archiwalna tkanka guza musi być dostępna do analiz korelacyjnych
4. Wiek co najmniej 18 lat w momencie rejestracji.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 w momencie rejestracji
6. Co najmniej 4 tygodnie po jakiejkolwiek wcześniejszej chemoembolizacji, radioembolizacji, miejscowej terapii ablacyjnej lub radioterapii wątroby i powrót do toksyczności =< stopnia 1. związanej z leczeniem.
7. Co najmniej 6 tygodni po każdym większym zabiegu chirurgicznym, w tym po wcześniejszej resekcji wątroby i powrocie do stanu toksyczności =< stopnia 1. związanego z leczeniem.
8. Co najmniej 7 dni po drobnej operacji (takiej jak dostęp do żyły centralnej) lub biopsji i powrót do stanu =< stopnia 1. toksyczności związanej z leczeniem
9. Co najmniej 2 tygodnie po jakiejkolwiek wcześniejszej radioterapii paliatywnej (np. ogniskowej zmiany przerzutowej, takiej jak przerzuty do kości) i powrót do stanu toksyczności =< stopnia 1. związanego z leczeniem.

10. Ciśnienie krwi =< 140/90 mm Hg z lub bez leczenia przeciwnadciśnieniowego

    A. Pacjenci mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu po początkowej dyskwalifikacji, jeśli z powodu podwyższonego ciśnienia krwi, pod warunkiem odpowiedniego leczenia medycznego w ciągu około 30 dni.

11. Odpowiednia początkowa czynność narządów i szpiku kostnego, jak zdefiniowano poniżej:

    1. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

       • Bezwzględna liczba neutrofilów co najmniej 1200/mikrolitr (ml).
       • Płytki krwi co najmniej 50 000/mcL.
       • Hemoglobina co najmniej 9 g/dl.

    2. Odpowiednia czynność wątroby:

       • Część 1: Bilirubina całkowita poniżej 2,6 mg/dl lub 2-krotność górnej granicy normy (GGN), w zależności od tego, która wartość jest wyższa, oraz albumina co najmniej 2,5 g/dl, jeśli poza tym spełnia kryteria klasy A lub B7 w skali Childa-Pugha.
       • Część 2: Bilirubina całkowita poniżej 3,9 mg/dl lub 3-krotność GGN, w zależności od tego, która z tych wartości jest wyższa, oraz albuminy co najmniej 2,0 g/dl, jeśli poza tym spełnia kryteria Child-Pugh B.
       • Obie części: aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy) poniżej 5 X GGN, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) poniżej 1,7.
    3. Kreatynina poniżej 1,5 X GGN i/lub klirens kreatyniny >= 60 ml/min.
12. Dziecko Pugh A lub B7 (część 1); Dziecko Pugh B7-9 (część 2).
13. W przypadku dodatniego wyniku na obecność antygenu powierzchniowego (sAg) i/lub przeciwciał rdzeniowych (Ab) HBV należy zastosować odpowiednią terapię przeciwwirusową zgodnie z praktyką instytucji z kwasem dezoksyrybonukleinowym (DNA) HBV w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) poniżej 500 j.m./ml.
14. W przypadku klinicznego lub histologicznego rozpoznania marskości wątroby i/lub klinicznych lub radiologicznych dowodów na żylaki przełyku lub żołądka, konieczne jest wykonanie esophagogastroduodenoscopy (EGD) i odpowiednia terapia endoskopowa zgodnie ze standardami instytucji.
15. Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne
16. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
17. WOCBP i partnerzy WOCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod antykoncepcji przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce każdego badanego leku w przypadku pacjentów WOCBP i 7 miesięcy w przypadku partnerów WOCBP.

18. Zdolność do zrozumienia i chęć wyrażenia świadomej zgody oraz gotowość do przestrzegania wymagań protokołu.

    1. Pacjenci muszą mieć podpisany i opatrzony datą formularz pisemnej świadomej zgody zatwierdzony przez Institutional Review Board (IRB) / Niezależne komisje etyczne (IEC) i opatrzony datą zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi oraz przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią standardowej opieki.

Kryteria wyłączenia:

1. Jakakolwiek wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa HCC.
2. Znana histologia włóknisto-płytkowa lub mieszana HCC-cholangiocarcinoma.

3. Wymóg paracentezy w celu kontrolowania wodobrzusza w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.

   A. Wodobrzusze, które nie jest wykrywalne klinicznie lub jest łagodne po zastosowaniu stałych dawek diuretyków podczas badania przesiewowego, jest dozwolone pod warunkiem, że spełnia kryteria klasyfikacji Child-Pugh A lub B7 (część 1) lub B7-9 (część 2).

4. Objawowa encefalopatia wątrobowa wymagająca leczenia (takiego jak laktuloza lub ryfaksymina) (Część 1) lub jakakolwiek hospitalizacja z powodu encefalopatii w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem (Część 1 lub 2).

   1. Encefalopatia wątrobowa, która jest odpowiednio kontrolowana za pomocą stabilnych dawek laktulozy i/lub rifaksyminy, według oceny prowadzącego badacza, jest dozwolona w Części 2, pod warunkiem braku hospitalizacji z powodu encefalopatii w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
   2. Leki takie jak laktuloza stosowane w innych wskazaniach (np. zaparcia) są dozwolone zarówno w części 1, jak i w części 2.
5. Historia krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego (GI) z żylaków przełyku i/lub żołądka w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.

6. Konieczność stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów, chyba że są stosowane w celu wymiany kory nadnerczy, doraźnej terapii astmy lub zaostrzenia zapalenia oskrzeli (=< 2 tygodnie) lub premedykacji w przypadku alergii na kontrast.

   A. Nie wyklucza się miejscowych, donosowych lub wziewnych sterydów.

7. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych.
8. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

9. Aktywna koinfekcja HBV z wirusem zapalenia wątroby typu delta (D) (HDV) lub HCV:

   1. Wirusowe zapalenie wątroby typu B i C potwierdzone wykrywalnym antygenem powierzchniowym HBV lub DNA HBV i wykrywalnym kwasem rybonukleinowym (RNA) HCV.
   2. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu D (pozytywne przeciwciała przeciwko HDV) u pacjentów z wykrywalnym antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B lub DNA HBV.
10. Uprzedni allogeniczny przeszczep dowolnego narządu miąższowego lub szpiku kostnego/komórek macierzystych.

11. Objawowa niedoczynność tarczycy bez wymiany.

    A. Pacjenci mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu po rozpoczęciu odpowiedniej terapii zastępczej

12. Historia zaburzeń napadowych wymagających leków przeciwpadaczkowych lub przerzutów do mózgu z napadami padaczkowymi.

13. Niegojąca się rana, wrzód, niegojące się urazowe złamanie kości lub ropień w ciągu 30 dni od rejestracji.

    A. Nieprzemieszczone, niepowikłane złamanie patologiczne spowodowane guzem może się kwalifikować pod warunkiem odpowiedniego leczenia radioterapią, zabiegu chirurgicznego lub innego leczenia oraz pełnego wyzdrowienia w oparciu o ocenę badacza.

14. Centralne lub martwicze przerzuty do płuc.
15. Znane przerzuty do mózgu lub opon mózgowych.
16. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 140 mm Hg i/lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mm Hg (National Cancer Institute (NCI) — Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE, v4.0) przy powtarzanym pomiarze) pomimo optymalnego postępowania medycznego.

17. Aktywna lub klinicznie istotna choroba serca, w tym:

    1. Zastoinowa niewydolność serca — New York Heart Association (NYHA) > klasa II.
    2. Czynna choroba wieńcowa, w tym niestabilna lub nowo rozpoznana dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
    3. Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego innego niż beta-adrenolityki lub digoksyna.
    4. Skorygowany odstęp QT (QTc) (Fridericia) > 450 ms na dwóch kolejnych elektrokardiogramach (EKG) (wyjściowe EKG należy powtórzyć, jeśli okaże się, że QTc wynosi > 450 ms).
18. Pacjent z jakimkolwiek krwotokiem/krwawieniem do płuc stopnia 2 lub wyższego wg NCI-CTCAE v4.0 w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku jakikolwiek inny krwotok/krwawienie stopnia 3 lub wyższego wg NCI-CTCAE v4.0 w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawka badanego leku.

19. Pacjenci z zakrzepicą tętniczą lub żylną lub zatorową, taką jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zawał mięśnia sercowego lub zakrzepica żył głębokich (DVT) w ciągu 6 miesięcy od świadomej zgody.

    1. Guz lub niejasna skrzeplina w układzie naczyniowym wątroby nie jest wykluczeniem, o ile spełnione są kryteria czynności wątroby.
    2. Bezobjawowe zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, takie jak wykryta przypadkowo subsegmentalna zatorowość płucna lub powierzchowna zakrzepica, nie są wykluczone, pod warunkiem, że pacjent nie wymaga terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego.
20. Osoby, które stosowały silne induktory CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), deksametazon w dawce większej niż 16 mg na dobę lub ryfampicyna [ryfampicyna] i (lub) ryfabutyna) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

21. Pacjenci, którzy wymagają terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego lub leczenia przeciwpłytkowego.

    1. Dozwolona jest niska dawka aspiryny (=< 100 mg/dzień).
    2. Dawki profilaktyczne heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) są dozwolone, jeśli zostały zatwierdzone przez kierownika badania lub osobę wyznaczoną.
22. Osoby z jakimkolwiek wcześniej nieleczonym i współistniejącym rakiem, który różni się pod względem lokalizacji pierwotnej lub histologii od HCC, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, leczonych nieczerniakowych raków skóry, miejscowego raka gruczołu krokowego niewymagającego leczenia ogólnoustrojowego pod nadzorem lub powierzchownego guza pęcherza moczowego; pacjenci, którzy przeżyli raka leczonego wyleczalnie i bez objawów choroby przez ponad 2 lata przed włączeniem, są dopuszczeni, pod warunkiem że terapia przeciwnowotworowa została zakończona co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania (data formularza świadomej zgody).
23. Jakakolwiek niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi: trwająca lub czynna infekcja wymagająca antybiotykoterapii, choroba płuc upośledzająca stan funkcjonalny lub wymagająca tlenu, upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego, które może wpływać na wchłanianie leków doustnych (takie jak złe wchłanianie lub przebyta resekcja żołądka lub resekcja jelita) lub niekontrolowana biegunka.
24. Znana lub podejrzewana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych preparatów podawanych w trakcie tego badania
25. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią w momencie rejestracji
26. Niezdolność do przestrzegania protokołu i/lub brak chęci lub brak dostępności do dalszych ocen.
27. Każdy stan, który zdaniem badacza sprawia, że ​​osoba badana nie nadaje się do udziału w badaniu