Sorafenib a nivolumab v léčbě účastníků s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem jater

Kritéria pro zařazení:

1. Histologická nebo cytologická diagnostika neresekabilního, lokálně pokročilého a/nebo metastatického hepatocelulárního karcinomu (HCC), který není přístupný kurativní chirurgii, transplantaci nebo ablativní léčbě, na základě posouzení ošetřujícího zkoušejícího.

   A. U pacientů bez předchozí histologické nebo cytologické diagnózy je radiologická diagnostika povolena za předpokladu, že pacienti splňují kritéria Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) pro radiografickou diagnózu.

2. Radiograficky měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1 v alespoň jednom místě, které nebylo dříve léčeno chemoembolizací, radioembolizací, ozařováním nebo jinými lokálními/jaterně řízenými postupy (tj. musí mít alespoň jednu měřitelnou cílovou lézi, buď v játrech nebo v měřitelném metastáze místo); nová oblast progrese nádoru uvnitř nebo v sousedství dříve léčené léze, pokud je jasně měřitelná radiologem, je přijatelná.
3. Pro korelační analýzy musí být k dispozici archivní nádorová tkáň neošetřená/před léčbou
4. Věk minimálně 18 let při zápisu.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 při zápisu
6. Nejméně 4 týdny po jakékoli předchozí chemoembolizaci, radioembolizaci, lokální ablační terapii nebo ozařování jater a zotavení na toxicitu související s léčbou =< 1. stupně.
7. Nejméně 6 týdnů po jakékoli větší operaci včetně předchozí resekce jater a zotavení na toxicitu související s léčbou =< stupně 1.
8. Nejméně 7 dní po menší operaci (jako je centrální žilní vstup) nebo biopsii a zotavení na =< stupeň toxicity 1 související s léčbou
9. Alespoň 2 týdny po jakémkoli předchozím paliativním ozáření (např. na fokální metastatické léze, jako jsou kostní metastázy) a zotavení na toxicitu související s léčbou =< stupeň 1.

10. Krevní tlak = < 140/90 mm Hg s antihypertenzní léčbou nebo bez ní

    A. Pacienti mohou být po počáteční nezpůsobilosti znovu vyšetřeni, pokud kvůli zvýšenému krevnímu tlaku, pokud jsou adekvátně lékařsky léčeni přibližně do 30 dnů.

11. Přiměřená základní funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    1. Přiměřená funkce kostní dřeně:

       • Absolutní počet neutrofilů alespoň 1 200/mikrolitr (mcL).
       • Krevní destičky alespoň 50 000/mcL.
       • Hemoglobin alespoň 9 g/dl.

    2. Přiměřená funkce jater:

       • Část 1: Celkový bilirubin nižší než 2,6 mg/dl nebo dvojnásobek horní hranice normy (ULN), podle toho, která hodnota je vyšší, a albumin alespoň 2,5 g/dl, pokud jinak splňuje kritéria Child Pugh A nebo B7.
       • Část 2: Celkový bilirubin nižší než 3,9 mg/dl nebo 3krát ULN, podle toho, která hodnota je vyšší, a albumin alespoň 2,0 g/dl, pokud jinak splňuje kritéria pro Child Pugh B.
       • Obě části: Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvová transamináza (SGPT)) nižší než 5 X ULN, mezinárodní normalizovaný poměr (INR) menší než 1,7.
    3. Kreatinin nižší než 1,5 x ULN a/nebo clearance kreatininu >= 60 ml/min.
12. Child Pugh A nebo B7 (část 1); Dítě Pugh B7-9 (2. část).
13. Pokud je povrchový antigen HBV (sAg) a/nebo jádrová protilátka (Ab) pozitivní, musí být léčena vhodnou antivirovou terapií podle institucionální praxe s deoxyribonukleovou kyselinou (DNA) HBV pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) nižší než 500 IU/ml.
14. Pokud je klinicky nebo histologicky diagnostikována cirhóza a/nebo klinický nebo rentgenový průkaz jícnových nebo žaludečních varixů, musí mít esofagogastroduodenoscopy (EGD) dohled a adekvátní endoskopickou terapii podle institucionálních standardů.
15. Schopný polykat a uchovávat perorální léky
16. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test do 28 dnů před zařazením do studie.
17. WOCBP a mužští partneři WOCBP musí souhlasit s používáním dvou metod antikoncepce nejméně 5 měsíců po poslední dávce každého studovaného léku pro subjekty WOCBP a 7 měsíců pro mužské partnery WOCBP.

18. Schopnost porozumět a ochota poskytnout informovaný souhlas a ochota splnit požadavky protokolu.

    1. Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB)/Nezávislými etickými komisemi (IEC) v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi a před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí standardní péče.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli předchozí systémová léčba HCC.
2. Známá histologie fibrolamelárního nebo smíšeného HCC-cholangiokarcinomu.

3. Požadavek na paracentézu ke kontrole ascitu do 6 měsíců před zařazením.

   A. Ascites, který není klinicky detekovatelný nebo mírný při stabilních dávkách diuretik během screeningu, je povolen za předpokladu, že splňuje kritéria pro Child Pugh A nebo B7 (část 1) nebo B7-9 (část 2).

4. Symptomatická jaterní encefalopatie vyžadující medikaci (jako je laktulóza nebo rifaximin) (část 1) nebo jakoukoli hospitalizaci pro encefalopatii během 6 měsíců před zařazením (část 1 nebo 2).

   1. Jaterní encefalopatie, která je adekvátně kontrolována stabilními dávkami laktulózy a/nebo rifaximinu podle posouzení ošetřujícího zkoušejícího, je povolena v části 2 za předpokladu, že během 6 měsíců před zařazením do studie nedojde k hospitalizaci pro encefalopatii.
   2. Léky jako laktulóza používané pro jiné indikace (např. zácpa) jsou povoleny v části 1 i 2.
5. Anamnéza krvácení z horní části gastrointestinálního traktu (GI) z jícnových a/nebo žaludečních varixů během 12 měsíců před zařazením.

6. Požadavek na systémové kortikosteroidy, pokud nejsou použity k náhradě nadledvin, akutní léčbě astmatu nebo exacerbace bronchitidy (=< 2 týdny) nebo premedikaci alergie na kontrastní látku.

   A. Topické, intranazální nebo inhalační steroidy nejsou vyloučeny.

7. Aktivní autoimunitní stav vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu.
8. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

9. Aktivní koinfekce s HBV plus virem hepatitidy delta (D) (HDV) nebo HCV:

   1. Jak hepatitida B, tak C, o čemž svědčí detekovatelný povrchový antigen HBV nebo HBV DNA a detekovatelná HCV ribonukleová kyselina (RNA).
   2. Infekce hepatitidou D (pozitivní protilátky proti HDV) u subjektů s detekovatelným povrchovým antigenem hepatitidy B nebo HBV DNA.
10. Před alogenní transplantací jakéhokoli pevného orgánu nebo kostní dřeně/kmenových buněk.

11. Symptomatická hypotyreóza bez náhrady.

    A. Pacienti mohou být znovu vyšetřeni po zahájení adekvátní substituční terapie

12. Záchvatová porucha vyžadující antiepileptické léky nebo mozkové metastázy se záchvaty v anamnéze.

13. Nehojící se rána, vřed, nehojící se traumatická zlomenina kosti nebo absces do 30 dnů od zařazení.

    A. Nedislokovaná, nekomplikovaná patologická zlomenina způsobená nádorem může být vhodná za předpokladu, že bude adekvátně léčena ozařováním, chirurgickým zákrokem nebo jinou léčbou s úplným uzdravením na základě posouzení zkoušejícího.

14. Centrální nebo nekrotické plicní metastázy.
15. Známé mozkové nebo leptomeningeální metastázy.
16. Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak > 140 mm Hg a/nebo diastolický tlak > 90 mm Hg (National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0) při opakovaném měření) navzdory optimálnímu lékařskému řízení.

17. Aktivní nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně:

    1. Městnavé srdeční selhání - New York Heart Association (NYHA) > třída II.
    2. Aktivní onemocnění koronárních tepen včetně nestabilní nebo nově diagnostikované anginy pectoris nebo infarktu myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie.
    3. Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu jinou než betablokátory nebo digoxin.
    4. Korigovaný QT interval (QTc) (Fridericia) > 450 ms na dvou po sobě jdoucích elektrokardiogramech (EKG) (základní EKG by se mělo opakovat, pokud je QTc > 450 ms).
18. Subjekt s jakýmkoliv plicním krvácením/krvácením NCI-CTCAE v4.0 stupně 2 nebo vyšším během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby jakýmkoli jiným krvácením/krvácením NCI-CTCAE v4.0 stupně 3 nebo vyšším během 6 měsíců před prvním dávka studijní léčby.

19. Subjekty s arteriální nebo žilní trombózou nebo embolií, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), infarkt myokardu nebo hluboká žilní trombóza (DVT) do 6 měsíců od informovaného souhlasu.

    1. Nádor nebo slabý trombus v jaterní vaskulatuře není vyloučením, pokud jsou splněna kritéria jaterních funkcí.
    2. Asymptomatické tromboembolické příhody, jako jsou náhodně zjištěné subsegmentální plicní embolie nebo povrchové trombózy, nejsou vyloučeny, pokud pacient nevyžaduje léčbu terapeutickou antikoagulací.
20. Jedinci, kteří užívali silné induktory CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalku tečkovanou (hypericum perforatum), dexamethason v dávce vyšší než 16 mg denně nebo rifampin [rifampicin] a/nebo rifabutin) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.

21. Subjekty, které vyžadují terapeutickou antikoagulační nebo protidestičkovou terapii.

    1. Nízká dávka aspirinu (=< 100 mg/den) je povolena
    2. Profylaktické dávky heparinu s nízkou molekulovou hmotností (LMWH) jsou povoleny, pokud to schválí vedoucí studie nebo pověřená osoba.
22. Subjekty s jakoukoli dříve neléčenou a souběžnou rakovinou, která je odlišná v primárním místě nebo histologii od HCC kromě rakoviny děložního čípku in situ, léčených nemelanomových rakovin kůže, lokalizované rakoviny prostaty nevyžadující systémovou terapii podléhající dohledu nebo povrchového tumoru močového měchýře; jedinci přežívající rakovinu, která byla kurativním způsobem léčena a bez známek onemocnění déle než 2 roky před zařazením, jsou povoleny za předpokladu, že léčba rakoviny byla dokončena alespoň 2 roky před vstupem do studie (datum formuláře informovaného souhlasu).
23. Jakékoli nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce vyžadující antibiotickou léčbu, plicní onemocnění zhoršující funkční stav nebo vyžadující kyslík, poškození gastrointestinálních funkcí, které může ovlivnit nebo změnit absorpci perorálních léků (jako je malabsorpce nebo anamnéza gastrektomie nebo resekce střeva) nebo nekontrolovaný průjem.
24. Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulacích podávaných v průběhu této studie
25. Ženy, které jsou při zápisu těhotné nebo kojící
26. Neschopnost dodržet protokol a/nebo neochota či nedostupnost pro následná hodnocení.
27. Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii