Sorafenib és nivolumab nem operálható, lokálisan előrehaladott vagy áttétes májrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. Nem reszekálható, lokálisan előrehaladott és/vagy metasztatikus hepatocelluláris karcinóma (HCC) szövettani vagy citológiai diagnózisa, amely nem alkalmas gyógyító műtétre, transzplantációra vagy ablatív terápiára a kezelő vizsgálata alapján.

   a. Előzetes szövettani vagy citológiai diagnózissal nem rendelkező betegek esetében a radiográfiai diagnózis megengedett, feltéve, hogy a betegek megfelelnek az American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) radiográfiai diagnosztikai kritériumainak.

2. Radiográfiailag mérhető betegség a RECIST 1.1-es verziójával legalább egy olyan helyen, amelyet korábban nem kezeltek kemoembolizációval, radioembolizációval, sugárkezeléssel vagy más helyi/máj-irányított eljárással (vagyis legalább egy mérhető céllézióval kell rendelkeznie, akár a májban, akár egy mérhető áttétben webhely); a tumor progressziójának új területe egy korábban kezelt lézión belül vagy annak szomszédságában, amennyiben az egyértelműen mérhető radiológus által, elfogadható.
3. A kezeletlen/előkezelt archív tumorszövetnek rendelkezésre kell állnia a korrelatív elemzésekhez
4. A beiratkozáskor legalább 18 éves kor.
5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) 0 vagy 1 beiratkozáskor
6. Legalább 4 héttel minden korábbi kemoembolizáció, radioembolizáció, helyi ablatív terápia vagy májsugárzás után, és a kezeléssel összefüggő toxicitás =< 1. fokozatú felépülése után.
7. Legalább 6 héttel minden nagyobb műtét után, beleértve a korábbi májreszekciót és a kezeléssel összefüggő toxicitás =< 1. fokozatú felépülését.
8. Legalább 7 nappal kisebb műtét (például központi vénás hozzáférés) vagy biopszia után, és a kezeléssel összefüggő toxicitás =< 1. fokozatú felépülése után
9. Legalább 2 héttel bármely korábbi palliatív besugárzás után (pl. fokális metasztatikus lézió, például csontáttétek) és a kezeléssel összefüggő toxicitás =< 1. fokozatú felépülése után.

10. Vérnyomás =< 140/90 Hgmm vérnyomáscsökkentő kezeléssel vagy anélkül

    a. Az emelkedett vérnyomás miatti kezdeti alkalmatlanság után a betegek újraszűrhetők, ha körülbelül 30 napon belül megfelelően kezelik.

11. Megfelelő alapvonali szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint:

    1. A csontvelő megfelelő működése:

       • Az abszolút neutrofilszám legalább 1200/mikroliter (mcL).
       • A vérlemezkék legalább 50 000/mcL.
       • Hemoglobin legalább 9 g/dl.

    2. Megfelelő májfunkció:

       • 1. rész: Az összbilirubin kevesebb, mint 2,6 mg/dl vagy a normál felső határ (ULN) kétszerese, attól függően, hogy melyik a magasabb, és az albumin legalább 2,5 g/dl, ha egyébként megfelel a Child Pugh A vagy B7 kritériumainak.
       • 2. rész: Az összbilirubin kevesebb, mint 3,9 mg/dl vagy a normálérték felső határának háromszorosa, amelyik magasabb, és az albumin legalább 2,0 g/dl, ha egyébként megfelel a Child Pugh B kritériumainak.
       • Mindkét rész: Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT)) és alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvics transzamináz (SGPT)) kevesebb, mint 5 X ULN, nemzetközi normalizált arány (INR) kevesebb, mint 1,7.
    3. Kreatinin kevesebb, mint 1,5 X ULN és/vagy kreatinin clearance >= 60 ml/perc.
12. Child Pugh A vagy B7 (1. rész); Child Pugh B7-9 (2. rész).
13. Ha a HBV felszíni antigén (sAg) és/vagy a mag antitest (Ab) pozitív, megfelelő antivirális terápiával kell kezelni az intézményi gyakorlatnak megfelelően, polimeráz láncreakcióval (PCR) végzett HBV dezoxiribonukleinsavval (DNS) kevesebb, mint 500 NE/ml.
14. Ha cirrhosis klinikai vagy szövettani diagnózisa és/vagy nyelőcső- vagy gyomorvarix klinikai vagy radiográfiai bizonyítéka van, akkor esophagogastroduodenoscopiás (EGD) megfigyelésen és az intézményi szabványoknak megfelelő endoszkópos terápián kell részt venni.
15. Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszereket
16. A fogamzóképes korú nőknél (WOCBP) negatív terhességi tesztet kell végezni a vizsgálatba való felvétel előtt 28 napon belül.
17. A WOCBP és a WOCBP férfi partnereinek meg kell állapodniuk abban, hogy két fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a WOCBP alanyok esetében az egyes vizsgálati gyógyszerek utolsó adagja után legalább 5 hónapig, a WOCBP férfi partnerei esetében pedig 7 hónapig.

18. Képes megérteni és hajlandó a tájékozott beleegyezés megadására, valamint hajlandóság a protokoll követelményeinek betartására.

    1. Az alanyoknak alá kell írniuk és keltezniük kell az Intézményi Felülvizsgáló Testület (IRB)/Független Etikai Bizottságok (IEC) által jóváhagyott, írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot a szabályozási és intézményi iránymutatásoknak megfelelően, és minden olyan protokollhoz kapcsolódó eljárás végrehajtása előtt, amely nem része a standard ellátásnak.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen korábbi szisztémás HCC terápia.
2. Ismert fibrolamelláris vagy vegyes HCC-cholangiocarcinoma szövettan.

3. A paracentézis követelménye az ascites ellenőrzése érdekében a beiratkozás előtt 6 hónapon belül.

   a. A klinikailag nem kimutatható vagy enyhe ascites a vizelethajtó szerek stabil dózisai mellett megengedett a szűrés során, feltéve, hogy megfelel a Child Pugh A vagy B7 (1. rész) vagy B7-9 (2. rész) kritériumainak.

4. Tünetekkel járó hepatikus encephalopathia, amely gyógyszeres kezelést igényel (például laktulóz vagy rifaximin) (1. rész), vagy bármilyen kórházi kezelés encephalopathia miatt a felvételt megelőző 6 hónapon belül (1. vagy 2. rész).

   1. Stabil laktulóz és/vagy rifaximin dózisokkal megfelelően kontrollált hepatikus encephalopathia a kezelő vizsgálatot végző személy értékelése szerint megengedett a 2. részben, feltéve, hogy a felvételt megelőző 6 hónapon belül nem kerül kórházba encephalopathia miatt.
   2. Más indikációkra használt gyógyszerek, például laktulóz (pl. székrekedés) az 1. és a 2. részben egyaránt megengedettek.
5. Nyelőcső- és/vagy gyomorvarixból származó felső gyomor-bélrendszeri (GI) vérzés a kórelőzményben a felvételt megelőző 12 hónapon belül.

6. Szükséges szisztémás kortikoszteroidokra, kivéve, ha mellékvese-pótlásra, asztma vagy bronchitis exacerbációjának akut terápiájára (=< 2 hét), vagy kontrasztallergia premedikálására használják.

   a. A helyi, intranazális vagy inhalációs szteroidok alkalmazása nem kizárt.

7. Aktív autoimmun állapot, amely szisztémás immunszuppresszív gyógyszert igényel.
8. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.

9. Aktív fertőzés HBV plusz hepatitis delta (D) vírussal (HDV) vagy HCV-vel:

   1. Hepatitis B és C is, amit kimutatható HBV felszíni antigén vagy HBV DNS és kimutatható HCV ribonukleinsav (RNS) bizonyít.
   2. Hepatitis D fertőzés (HDV antitest pozitív) kimutatható hepatitis B felületi antigénnel vagy HBV DNS-sel rendelkező alanyokban.
10. Bármely szilárd szerv vagy csontvelő/őssejt előzetes allogén transzplantációja.

11. Tüneti hypothyreosis csere nélkül.

    a. A megfelelő helyettesítő terápia megkezdése után a betegek újraszűrhetők

12. Az anamnézisben szereplő görcsrohamos rendellenesség, amely epilepszia elleni gyógyszert igényel, vagy görcsrohamokkal járó agyi metasztázisok.

13. Nem gyógyuló seb, fekély, nem gyógyuló traumás csonttörés vagy tályog a felvételt követő 30 napon belül.

    a. A daganat miatti elmozdulás nélküli, szövődménymentes kóros törés a vizsgáló értékelése alapján megfelelő sugárkezeléssel, műtéttel vagy más kezeléssel, teljes gyógyulás mellett támogatható.

14. Központi vagy nekrotikus tüdőmetasztázisok.
15. Ismert agyi vagy leptomeningeális áttétek.
16. Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés nyomás > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés nyomás > 90 Hgmm (National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0) az optimális orvosi kezelés ellenére.

17. Aktív vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve:

    1. Pangásos szívelégtelenség - New York Heart Association (NYHA) > II. osztály.
    2. Aktív koszorúér-betegség, beleértve az instabil vagy újonnan diagnosztizált anginát vagy szívinfarktust a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül.
    3. A béta-blokkolóktól vagy a digoxintól eltérő antiaritmiás kezelést igénylő szívritmuszavarok.
    4. Korrigált QT-intervallum (QTc) (Fridericia) > 450 msec két egymást követő elektrokardiogramon (EKG) (a kiindulási EKG-t meg kell ismételni, ha a QTc > 450 msec).
18. A vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 6 hónapon belül az NCI-CTCAE v4.0 v4.0 2-es vagy magasabb fokozatú tüdővérzése/vérzése bármely más, NCI-CTCAE v4.0 3-as vagy magasabb fokozatú vérzéses eseménye az elsőt megelőző 6 hónapon belül. a vizsgálati kezelés dózisa.

19. Artériás vagy vénás trombózisban vagy embóliában szenvedő alanyok, mint például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), szívinfarktus vagy mélyvénás trombózis (DVT) a beleegyezéstől számított 6 hónapon belül.

    1. A máj érrendszerében lévő daganat vagy enyhe trombus nem kizárt, feltéve, hogy a májfunkciós kritériumok teljesülnek.
    2. A tünetmentes thromboemboliás események, mint például a véletlenül észlelt szubszegmentális tüdőembóliák vagy felületes trombózisok nem jelentenek kizárást, feltéve, hogy a betegnek nincs szüksége terápiás véralvadásgátló kezelésre.
20. Azok az alanyok, akik 28 napon belül erős CYP3A4 induktorokat (pl. fenitoint, karbamazepint, fenobarbitált, orbáncfüvet (Hypericum perforatum), napi 16 mg-nál nagyobb dózisú dexametazont vagy rifampint [rifampicint] és/vagy rifabutint) alkalmaztak a vizsgálati kezelés első adagja előtt.

21. Olyan alanyok, akiknek terápiás véralvadásgátló vagy vérlemezke-ellenes terápiára van szükségük.

    1. Alacsony dózisú aszpirin (=< 100 mg/nap) megengedett
    2. Az alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) profilaktikus dózisa megengedett, ha a vizsgálati elnök vagy a megbízott jóváhagyja.
22. Bármilyen korábban nem kezelt és egyidejű rákban szenvedő alany, amely elsődleges helyben vagy szövettanilag különbözik a HCC-től, kivéve az in situ méhnyakrákot, a kezelt, nem melanómás bőrrákot, a megfigyelés alatt álló, szisztémás terápiát nem igénylő lokalizált prosztatarákot vagy a felületes hólyagdaganatot; Azon alanyok, akik túléltek egy kuratívan kezelt rákot, és a felvétel előtt több mint 2 évig nem mutattak betegséget, engedélyezettek, feltéve, hogy a rákterápiát legalább 2 évvel a vizsgálatba való belépés előtt befejezték (a beleegyező nyilatkozat dátuma).
23. Bármilyen kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan: folyamatban lévő vagy aktív fertőzés, amely antibiotikum-terápiát igényel, tüdőbetegség, amely károsítja a funkcionális állapotot vagy oxigént igényel, a gyomor-bélrendszer működésének károsodása, amely befolyásolhatja vagy megváltoztathatja az orális gyógyszerek felszívódását (például felszívódási zavar vagy a kórtörténetben szereplő gyomor-eltávolítás, ill. bél reszekció), vagy kontrollálatlan hasmenés.
24. Ismert vagy feltételezett allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel, a vizsgálati gyógyszerosztályokkal vagy a készítmény segédanyagával szemben, amelyet a vizsgálat során adtak
25. Terhes vagy szoptató nők a beiratkozáskor
26. Képtelenség betartani a protokollt és/vagy nem hajlandó vagy nem áll rendelkezésre nyomon követési értékelésekre.
27. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi az alanyt a vizsgálatban való részvételre