Сорафениб и ниволумаб при лечении участников с нерезектабельным, местнораспространенным или метастатическим раком печени

Критерии включения:

1. Гистологический или цитологический диагноз нерезектабельной, местно-распространенной и/или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), не поддающийся лечебной хирургии, трансплантации или аблативной терапии, основанный на оценке лечащего исследователя.

   а. Для пациентов без предварительного гистологического или цитологического диагноза разрешается радиографическая диагностика при условии, что пациенты соответствуют критериям рентгенологической диагностики Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD).

2. Рентгенологически поддающееся измерению заболевание с помощью RECIST версии 1.1 по крайней мере в одном месте, ранее не подвергавшееся химиоэмболизации, радиоэмболизации, облучению или другим местным/печеночным процедурам (т. сайт); приемлема новая область опухолевого прогрессирования внутри или рядом с ранее пролеченным поражением, если она четко определяется рентгенологом.
3. Необработанная/предварительно обработанная архивная опухолевая ткань должна быть доступна для корреляционного анализа.
4. Возраст не менее 18 лет на момент зачисления.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0 или 1 при зачислении
6. По крайней мере, через 4 недели после любой предшествующей химиоэмболизации, радиоэмболизации, местной абляционной терапии или облучения печени и восстановления до =< 1 степени токсичности, связанной с лечением.
7. Не менее 6 недель после любой серьезной операции, включая резекцию печени в анамнезе и восстановление до =< 1 степени токсичности, связанной с лечением.
8. По крайней мере, через 7 дней после незначительной хирургической операции (например, доступа к центральным венам) или биопсии и восстановления до токсичности, связанной с лечением, =< степени 1.
9. По крайней мере, через 2 недели после любого предшествующего паллиативного облучения (например, очаговых метастатических поражений, таких как метастазы в кости) и восстановления до =< степени 1 токсичности, связанной с лечением.

10. Артериальное давление = < 140/90 мм рт.ст. с антигипертензивной терапией или без нее

    а. Пациенты могут пройти повторный скрининг после первоначального исключения из исследования из-за повышенного артериального давления, при условии адекватного медицинского лечения в течение примерно 30 дней.

11. Адекватная исходная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

    1. Адекватная функция костного мозга:

       • Абсолютное количество нейтрофилов не менее 1200/мкл.
       • Тромбоциты не менее 50 000/мкл.
       • Гемоглобин не менее 9 г/дл.

    2. Адекватная функция печени:

       • Часть 1: Общий билирубин менее 2,6 мг/дл или в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), в зависимости от того, что выше, и альбумин не менее 2,5 г/дл, если иное соответствует критериям А или В7 по Чайлд-Пью.
       • Часть 2: Общий билирубин менее 3,9 мг/дл или в 3 раза выше ВГН, в зависимости от того, что выше, и альбумин не менее 2,0 г/дл, если в остальном соответствует критериям Чайлд-Пью B.
       • Обе части: аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамин-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT)) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT)) менее 5 X ULN, международное нормализованное отношение (INR) менее 1,7.
    3. Креатинин менее 1,5 х ВГН и/или клиренс креатинина >= 60 мл/мин.
12. Чайлд-Пью A или B7 (часть 1); Чайлд-Пью B7-9 (Часть 2).
13. Если поверхностный антиген ВГВ (sAg) и/или сердцевинное антитело (Ab) положительный, необходимо провести соответствующую противовирусную терапию в соответствии с институциональной практикой с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) ВГВ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) менее 500 МЕ/мл.
14. Если клинический или гистологический диагноз цирроза печени и/или клинические или рентгенологические признаки варикозного расширения вен пищевода или желудка, необходимо провести эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) и адекватную эндоскопическую терапию в соответствии с установленными стандартами.
15. Способен глотать и удерживать пероральные лекарства
16. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 28 дней до включения в исследование.
17. WOCBP и мужчины-партнеры WOCBP должны договориться об использовании двух методов контрацепции в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы каждого исследуемого препарата для субъектов WOCBP и 7 месяцев для мужчин-партнеров WOCBP.

18. Способность понять и готовность дать информированное согласие, и готовность соблюдать требования протокола.

    1. Субъекты должны были поставить подпись и дату, одобренную Институциональным контрольным советом (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC), в письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями и перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью стандарта лечения.

Критерий исключения:

1. Любая предшествующая системная терапия ГЦК.
2. Гистология известной фиброламеллярной или смешанной ГЦК-холангиокарциномы.

3. Требование к парацентезу для контроля асцита в течение 6 месяцев до зачисления.

   а. Асцит, клинически не поддающийся обнаружению или легкий при приеме стабильных доз диуретиков во время скрининга, допускается при условии, что он соответствует критериям А или В7 по Чайлд-Пью (Часть 1) или В7-9 (Часть 2).

4. Симптоматическая печеночная энцефалопатия, требующая медикаментозного лечения (например, лактулоза или рифаксимин) (часть 1) или любой госпитализации по поводу энцефалопатии в течение 6 месяцев до включения в исследование (часть 1 или 2).

   1. Печеночная энцефалопатия, адекватно контролируемая стабильными дозами лактулозы и/или рифаксимина по оценке лечащего исследователя, допускается в Части 2 при условии отсутствия госпитализации по поводу энцефалопатии в течение 6 месяцев до включения в исследование.
   2. Лекарства, такие как лактулоза, используемые по другим показаниям (например, запор) допускаются как в части 1, так и в части 2.
5. Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) из варикозно расширенных вен пищевода и/или желудка в анамнезе в течение 12 месяцев до включения в исследование.

6. Потребность в системных кортикостероидах, если только они не используются для замены надпочечников, неотложной терапии астмы или обострения бронхита (=< 2 недель) или премедикации при аллергии на контраст.

   а. Не исключены местные, интраназальные или ингаляционные стероиды.

7. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системных иммунодепрессантов.
8. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

9. Активная коинфекция HBV плюс вирус гепатита дельта (D) (HDV) или HCV:

   1. Как гепатит В, так и гепатит С, о чем свидетельствует определяемый поверхностный антиген ВГВ или ДНК ВГВ и обнаруживаемая рибонуклеиновая кислота (РНК) ВГС.
   2. Инфекция гепатита D (положительный результат на антитела к HDV) у субъектов с обнаруживаемым поверхностным антигеном гепатита B или ДНК HBV.
10. Предварительная аллогенная трансплантация любого паренхиматозного органа или костного мозга/стволовых клеток.

11. Симптоматический гипотиреоз без заместительной терапии.

    а. Пациенты могут пройти повторный скрининг после начала адекватной заместительной терапии.

12. История судорожного расстройства, требующего противоэпилептических препаратов или метастазов в головной мозг с судорогами.

13. Незаживающая рана, язва, незаживающий травматический перелом кости или абсцесс в течение 30 дней после включения.

    а. Неосложненный патологический перелом без смещения из-за опухоли может подходить при условии адекватного лечения лучевой терапией, хирургическим вмешательством или другими видами лечения с полным выздоровлением на основании оценки исследователя.

14. Центральные или некротические метастазы в легкие.
15. Известные метастазы в мозг или лептоменингеальные метастазы.
16. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое давление > 90 мм рт. ст. (Национальный институт рака (NCI) — Общие критерии нежелательных явлений (CTCAE) v4.0) при повторном измерении), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.

17. Активное или клинически значимое сердечное заболевание, включая:

    1. Застойная сердечная недостаточность - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) > класс II.
    2. Активное заболевание коронарной артерии, включая нестабильную или недавно диагностированную стенокардию или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
    3. Сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов или дигоксина.
    4. Скорректированный интервал QT (QTc) (Fridericia)> 450 мс на двух последовательных электрокардиограммах (ЭКГ) (исходная ЭКГ должна быть повторена, если QTc > 450 мс).
18. Субъект с любым легочным кровотечением/кровотечением NCI-CTCAE v4.0 степени 2 или выше в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Любое другое кровотечение/кровотечение NCI-CTCAE v4.0 степени 3 или выше в течение 6 месяцев до первой дозы. дозы исследуемого препарата.

19. Субъекты с артериальными или венозными тромбозами или эмболами, такими как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), инфаркт миокарда или тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение 6 месяцев после получения информированного согласия.

    1. Опухоль или мягкий тромб в печеночной сосудистой сети не являются исключением при условии соблюдения критериев функции печени.
    2. Бессимптомные тромбоэмболические явления, такие как случайно обнаруженная субсегментарная легочная эмболия или поверхностные тромбозы, не являются исключением, если пациенту не требуется лечение терапевтическими антикоагулянтами.
20. Субъекты, которые использовали сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), дексаметазон в дозе более 16 мг в день или рифампин [рифампицин] и/или рифабутин) в течение 28 дней перед первой дозой исследуемого препарата.

21. Субъекты, которым требуется терапевтическая антикоагулянтная или антитромбоцитарная терапия.

    1. Разрешены низкие дозы аспирина (=< 100 мг/день).
    2. Профилактические дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ) разрешены, если это одобрено научным руководителем или уполномоченным лицом.
22. Субъекты с любым ранее нелеченым и сопутствующим раком, который отличается по первичной локализации или гистологии от ГЦК, за исключением рака шейки матки in situ, пролеченного немеланомного рака кожи, локализованного рака предстательной железы, не требующего системной терапии, под наблюдением или поверхностной опухоли мочевого пузыря; субъекты, выжившие после радикального лечения рака и без признаков заболевания в течение более 2 лет до включения в исследование, допускаются при условии, что терапия рака была завершена по крайней мере за 2 года до включения в исследование (дата формы информированного согласия).
23. Любое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь: текущую или активную инфекцию, требующую антибактериальной терапии, заболевание легких, нарушающее функциональное состояние или требующее кислорода, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, которое может повлиять или изменить всасывание пероральных препаратов (например, мальабсорбция или гастрэктомия в анамнезе или резекция кишечника) или неконтролируемая диарея.
24. Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам препаратов, которые вводились в ходе этого исследования.
25. Женщины, которые беременны или кормят грудью на момент зачисления
26. Неспособность соблюдать протокол и/или нежелание или недоступность для последующих оценок.
27. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.