Sorafenib y nivolumab en el tratamiento de participantes con cáncer de hígado irresecable, localmente avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológico o citológico de carcinoma hepatocelular (HCC) no resecable, localmente avanzado y/o metastásico no susceptible de cirugía curativa, trasplante o terapias ablativas según la evaluación del investigador tratante.

   a. Para pacientes sin diagnóstico histológico o citológico previo, se permite el diagnóstico radiográfico siempre que los pacientes cumplan con los criterios de diagnóstico radiográfico de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD).

2. Enfermedad medible radiográficamente por RECIST versión 1.1 en al menos un sitio no tratado previamente con quimioembolización, radioembolización, radiación u otros procedimientos locales/dirigidos al hígado (es decir, debe tener al menos una lesión diana medible, ya sea dentro del hígado o en una lesión metastásica medible). sitio); es aceptable una nueva área de progresión tumoral dentro o adyacente a una lesión previamente tratada, si un radiólogo la puede medir claramente.
3. El tejido tumoral de archivo no tratado/pretratamiento debe estar disponible para análisis correlativos
4. Edad de al menos 18 años al momento de la inscripción.
5. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1 en el momento de la inscripción
6. Al menos 4 semanas después de cualquier quimioembolización previa, radioembolización, terapias de ablación local o radiación hepática y recuperación a =< toxicidad relacionada con el tratamiento de grado 1.
7. Al menos 6 semanas después de cualquier cirugía mayor, incluida la resección hepática previa y la recuperación a una toxicidad relacionada con el tratamiento de grado ≤ 1.
8. Al menos 7 días después de una cirugía menor (como acceso venoso central) o biopsia y recuperación a =< toxicidad relacionada con el tratamiento de grado 1
9. Al menos 2 semanas después de cualquier radiación paliativa previa (p. ej., a una lesión metastásica focal, como metástasis óseas) y recuperación a una toxicidad relacionada con el tratamiento de =< grado 1.

10. Presión arterial =< 140/90 mm Hg con o sin tratamiento antihipertensivo

    a. Los pacientes pueden volver a ser evaluados después de la inelegibilidad inicial si se debe a presión arterial elevada, si se manejan médicamente adecuadamente dentro de aproximadamente 30 días.

11. Función basal adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación:

    1. Función adecuada de la médula ósea:

       • Recuento absoluto de neutrófilos de al menos 1200/microlitro (mcL).
       • Plaquetas al menos 50.000/mcL.
       • Hemoglobina al menos 9 g/dL.

    2. Función hepática adecuada:

       • Parte 1: Bilirrubina total inferior a 2,6 mg/dL o 2 veces el límite superior normal (ULN), el que sea mayor, y albúmina de al menos 2,5 g/dL, si cumple con los criterios de Child Pugh A o B7.
       • Parte 2: Bilirrubina total inferior a 3,9 mg/dL o 3 veces el ULN, lo que sea mayor, y albúmina de al menos 2,0 g/dL, si cumple con los criterios de Child Pugh B.
       • Ambas partes: Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT)) inferior a 5 X ULN, índice internacional normalizado (INR) inferior a 1,7.
    3. Creatinina inferior a 1. 5 X LSN y/o aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min.
12. Niño Pugh A o B7 (Parte 1); Niño Pugh B7-9 (Parte 2).
13. Si el antígeno de superficie (sAg) y/o el anticuerpo central (Ab) del VHB son positivos, debe tratarse con la terapia antiviral adecuada de acuerdo con la práctica institucional con ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) inferior a 500 UI/mL.
14. En caso de diagnóstico clínico o histológico de cirrosis y/o evidencia clínica o radiográfica de várices esofágicas o gástricas, debe haber tenido vigilancia esofagogastroduodenoscopía (EGD) y terapia endoscópica adecuada de acuerdo a los estándares institucionales.
15. Capaz de tragar y retener medicamentos orales.
16. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio.
17. WOCBP y las parejas masculinas de WOCBP deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos hasta al menos 5 meses después de la última dosis de cada fármaco del estudio para sujetos WOCBP y 7 meses para parejas masculinas de WOCBP.

18. Capacidad de comprensión y disposición para dar consentimiento informado, y disposición para cumplir con los requisitos del protocolo.

    1. Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comités de Ética Independientes (IEC) de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales y antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte del estándar de atención.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tratamiento sistémico previo para CHC.
2. Histología conocida de CHC-colangiocarcinoma fibrolamelar o mixta.

3. Requisito de paracentesis para controlar la ascitis dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.

   a. Se permite la ascitis que no es clínicamente detectable o leve con dosis estables de diuréticos durante la selección siempre que cumpla con los criterios de Child Pugh A o B7 (Parte 1) o B7-9 (Parte 2).

4. Encefalopatía hepática sintomática que requiere medicación (como lactulosa o rifaximina) (Parte 1) o cualquier hospitalización por encefalopatía dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción (Parte 1 o 2).

   1. La encefalopatía hepática que se controla adecuadamente con dosis estables de lactulosa y/o rifaximina según la evaluación del investigador tratante se permite en la Parte 2, siempre que no haya hospitalización por encefalopatía dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
   2. Medicamentos como la lactulosa utilizados para otras indicaciones (p. estreñimiento) están permitidos tanto en la Parte 1 como en la 2.
5. Antecedentes de hemorragia digestiva alta (GI) por várices esofágicas y/o gástricas en los 12 meses anteriores a la inscripción.

6. Requerimiento de corticosteroides sistémicos a menos que se usen para reemplazo suprarrenal, terapia aguda para asma o exacerbación de bronquitis (=< 2 semanas), o premedicación para alergia al contraste.

   a. No se excluyen los esteroides tópicos, intranasales o inhalados.

7. Condición autoinmune activa que requiere medicación inmunosupresora sistémica.
8. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

9. Coinfección activa con VHB más virus de la hepatitis delta (D) (VHD) o VHC:

   1. Tanto la hepatitis B como la C como se evidencia por el antígeno de superficie del VHB detectable o el ADN del VHB y el ácido ribonucleico (ARN) del VHC detectable.
   2. Infección por hepatitis D (anticuerpo HDV positivo) en sujetos con antígeno de superficie de hepatitis B detectable o ADN del VHB.
10. Trasplante alogénico previo de cualquier órgano sólido o médula ósea/células madre.

11. Hipotiroidismo sintomático sin reposición.

    a. Los pacientes pueden volver a ser evaluados después de iniciar una terapia de reemplazo adecuada

12. Antecedentes de trastorno convulsivo que requiera medicación antiepiléptica o metástasis cerebrales con convulsiones.

13. Herida que no cicatriza, úlcera, fractura ósea traumática que no cicatriza o absceso dentro de los 30 días posteriores a la inscripción.

    a. Las fracturas patológicas no desplazadas y sin complicaciones debidas a un tumor pueden ser elegibles siempre que se traten adecuadamente con radiación, cirugía u otros tratamientos con recuperación total según la evaluación del investigador.

14. Metástasis pulmonares centrales o necróticas.
15. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas conocidas.
16. Hipertensión no controlada (presión sistólica > 140 mm Hg y/o presión diastólica > 90 mm Hg [National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0) en mediciones repetidas] a pesar del manejo médico óptimo.

17. Enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa que incluye:

    1. Insuficiencia cardiaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) > clase II.
    2. Enfermedad arterial coronaria activa, incluida angina inestable o recién diagnosticada o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
    3. Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina.
    4. Intervalo QT corregido (QTc) (Fridericia) > 450 mseg en dos electrocardiogramas (ECG) consecutivos (se debe repetir el ECG inicial si se encuentra que QTc es > 450 mseg).
18. Sujeto con cualquier evento de hemorragia/sangrado pulmonar de NCI-CTCAE v4.0 grado 2 o superior dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio cualquier otro evento de hemorragia/sangrado de NCI-CTCAE v4.0 grado 3 o superior dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

19. Sujetos con trombosis arterial o venosa o embólica, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), infarto de miocardio o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 6 meses posteriores al consentimiento informado.

    1. El tumor o trombo blando en la vasculatura hepática no es una exclusión siempre que se cumplan los criterios de función hepática.
    2. Los eventos tromboembólicos asintomáticos, como la embolia pulmonar subsegmentaria detectada incidentalmente o las trombosis superficiales, no son una exclusión siempre que el paciente no requiera tratamiento con anticoagulación terapéutica.
20. Sujetos que han usado inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan (hypericum perforatum), dexametasona en una dosis superior a 16 mg diarios o rifampicina [rifampicina] y/o rifabutina) en los 28 días siguientes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

21. Sujetos que requieren anticoagulación terapéutica o terapia antiplaquetaria.

    1. Se permite aspirina en dosis bajas (=< 100 mg/día)
    2. Se permiten dosis profilácticas de heparina de bajo peso molecular (HBPM) si lo aprueba el director del estudio o la persona designada.
22. Sujetos con cualquier cáncer concurrente y no tratado previamente que sea distinto en el sitio primario o histológico del CHC, excepto cáncer de cuello uterino in situ, cánceres de piel no melanoma tratados, cáncer de próstata localizado que no requiera terapia sistémica bajo vigilancia o tumor de vejiga superficial; Se permiten sujetos que sobreviven a un cáncer que fue tratado de forma curativa y sin evidencia de enfermedad durante más de 2 años antes de la inscripción, siempre que la terapia contra el cáncer se haya completado al menos 2 años antes del ingreso al estudio (fecha del formulario de consentimiento informado).
23. Cualquier enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a: infección en curso o activa que requiere terapia con antibióticos, enfermedad pulmonar que afecta el estado funcional o requiere oxígeno, deterioro en la función gastrointestinal que puede afectar o alterar la absorción de medicamentos orales (como malabsorción o antecedentes de gastrectomía o resección intestinal), o diarrea no controlada.
24. Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes de las formulaciones administradas durante el transcurso de este ensayo.
25. Mujeres que están embarazadas o amamantando al momento de la inscripción
26. Incapacidad para cumplir con el protocolo y/o no querer o no estar disponible para evaluaciones de seguimiento.
27. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo.