Sorafenibi ja nivolumabi potilaiden hoidossa, joilla on ei-leikkauskelvoton, paikallisesti edennyt tai metastaattinen maksasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Leikkauskelvottoman, paikallisesti edenneen ja/tai metastaattisen hepatosellulaarisen karsinooman (HCC) histologinen tai sytologinen diagnoosi, joka ei sovellu parantavaan leikkaukseen, transplantaatioon tai ablatiiviseen hoitoon hoitavan tutkijan arvion perusteella.

   a. Radiografinen diagnoosi on sallittu potilaille, joilla ei ole aikaisempaa histologista tai sytologista diagnoosia, mikäli potilaat täyttävät American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) -kriteerit röntgendiagnoosille.

2. RECIST-versiolla 1.1 radiografisesti mitattavissa oleva sairaus vähintään yhdessä paikassa, jota ei ole aiemmin hoidettu kemoembolisaatiolla, radioembolisaatiolla, säteilyllä tai muilla paikallisilla/maksaan kohdistetuilla toimenpiteillä (eli sillä on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva kohdeleesio joko maksassa tai mitattavissa olevassa etäpesäkkeessä sivusto); uusi kasvaimen etenemisalue aiemmin hoidetun leesion sisällä tai sen vieressä, jos radiologi on selvästi mitannut sen, on hyväksyttävä.
3. Käsittelemättömän/esikäsittelyn arkiston kasvainkudoksen on oltava saatavilla korrelatiivisia analyyseja varten
4. Ikä vähintään 18 vuotta ilmoittautumisen yhteydessä.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 tai 1 ilmoittautumisen yhteydessä
6. Vähintään 4 viikkoa aikaisemman kemoembolisaation, radioembolisaation, paikallisen ablatiivisen hoidon tai maksasäteilyn jälkeen ja toipuminen = < asteen 1 hoitoon liittyvään toksisuuteen.
7. Vähintään 6 viikkoa minkä tahansa suuren leikkauksen jälkeen, mukaan lukien aiempi maksaresektio ja toipuminen = < asteen 1 hoitoon liittyvään toksisuuteen.
8. Vähintään 7 päivää pienestä leikkauksesta (kuten keskuslaskimoon pääsystä) tai koepalasta ja toipumisesta = < asteen 1 hoitoon liittyvään toksisuuteen
9. Vähintään 2 viikkoa aiemman palliatiivisen sädehoidon jälkeen (esim. fokaaliseen metastaattiseen vaurioon, kuten luumetastaaseihin) ja toipumisesta = < asteen 1 hoitoon liittyvään toksisuuteen.

10. Verenpaine = < 140/90 mmHg verenpainelääkityksen kanssa tai ilman

    a. Potilaat voidaan seuloa uudelleen sen jälkeen, kun potilaat eivät ole kelpaaneet alkuvaiheessa kohonneen verenpaineen vuoksi, jos niitä hoidetaan riittävästi lääketieteellisesti noin 30 päivän kuluessa.

11. Riittävä perustason elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

    1. Riittävä luuytimen toiminta:

       • Absoluuttinen neutrofiilien määrä vähintään 1200/mikrolitra (mcl).
       • Verihiutaleet vähintään 50 000/mcl.
       • Hemoglobiini vähintään 9 g/dl.

    2. Riittävä maksan toiminta:

       • Osa 1: Kokonaisbilirubiini alle 2,6 mg/dl tai 2 kertaa normaalin yläraja (ULN) sen mukaan, kumpi on korkeampi, ja albumiini vähintään 2,5 g/dl, jos muutoin täyttää Child Pugh A:n tai B7:n kriteerit.
       • Osa 2: Kokonaisbilirubiini alle 3,9 mg/dl tai 3 kertaa ULN sen mukaan, kumpi on korkeampi, ja albumiini vähintään 2,0 g/dl, jos muuten täyttää Child Pugh B:n kriteerit.
       • Molemmat osat: Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT)) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT)) alle 5 X ULN, kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) alle 1,7.
    3. Kreatiniini alle 1,5 X ULN ja/tai kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min.
12. Child Pugh A tai B7 (osa 1); Child Pugh B7-9 (osa 2).
13. Jos HBV-pinta-antigeeni (sAg) ja/tai ydinvasta-aine (Ab) ovat positiivisia, sitä on hoidettava asianmukaisella antiviraalisella hoidolla laitoskäytännön mukaisesti HBV-deoksiribonukleiinihapolla (DNA) polymeraasiketjureaktiolla (PCR) alle 500 IU/ml.
14. Jos kirroosin kliininen tai histologinen diagnoosi ja/tai kliininen tai röntgenkuvaus on ruokatorven tai mahalaukun suonikohjuja, hänellä on oltava esophagogastroduodenoscopy (EGD) -seuranta ja riittävä endoskooppinen hoito laitosstandardien mukaisesti.
15. Pystyy nielemään ja säilyttämään oraalisia lääkkeitä
16. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen raskaustesti 28 päivän kuluessa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
17. WOCBP:n ja WOCBP:n mieskumppanien on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymenetelmää vähintään 5 kuukautta kunkin tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen WOCBP-potilailla ja 7 kuukautta WOCBP:n mieskumppaneiden osalta.

18. Pystyy ymmärtämään ja olemaan halukas antamaan tietoon perustuva suostumus sekä halukkuus noudattaa protokollan vaatimuksia.

    1. Tutkittavien on oltava allekirjoittaneet ja päivätty Institutional Review Boardin (IRB)/riippumattomien eettisten toimikuntien (IEC) hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake säännösten ja laitosten ohjeiden mukaisesti ja ennen kuin ne suorittavat protokollaan liittyviä toimenpiteitä, jotka eivät kuulu tavanomaiseen hoitoon.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa aikaisempi systeeminen hoito HCC:lle.
2. Tunnettu fibrolamellaarinen tai sekoitettu HCC-kolangiokarsinoomahistologia.

3. Vaatimus paracenteesista askiteksen hallitsemiseksi 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.

   a. Askites, joka ei ole kliinisesti havaittavissa tai on lievä stabiileilla diureetiannoksilla seulonnan aikana, on sallittu, jos se täyttää Child Pugh A- tai B7 (osa 1) tai B7-9 (osa 2) kriteerit.

4. Oireinen hepaattinen enkefalopatia, joka vaatii lääkitystä (kuten laktuloosi tai rifaksimiini) (osa 1) tai mikä tahansa sairaalahoito enkefalopatian vuoksi 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista (osa 1 tai 2).

   1. Maksan enkefalopatia, joka saadaan riittävästi hallintaan vakailla laktuloosin ja/tai rifaksimiinin annoksilla hoitavan tutkijan arvioinnin mukaan, sallitaan osassa 2 edellyttäen, että enkefalopatian vuoksi ei ole sairaalahoitoa 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
   2. Muihin käyttöaiheisiin käytettävät lääkkeet, kuten laktuloosi (esim. ummetus) ovat sallittuja sekä osassa 1 että 2.
5. Aiempi maha-suolikanavan (GI) verenvuoto ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohjuista 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.

6. Vaatimus systeemisille kortikosteroideille, ellei niitä käytetä lisämunuaisen korvaamiseen, astman tai keuhkoputkentulehduksen pahenemisen akuuttiin hoitoon (=< 2 viikkoa) tai varjoaineallergian esilääkitykseen.

   a. Paikallisia, intranasaalisia tai inhaloitavia steroideja ei suljeta pois.

7. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä immunosuppressiivista lääkitystä.
8. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.

9. Aktiivinen infektio HBV:n ja hepatiitti delta (D) -viruksen (HDV) tai HCV:n kanssa:

   1. Sekä hepatiitti B- että C-hepatiitti, mistä on osoituksena havaittava HBV-pinta-antigeeni tai HBV-DNA ja havaittava HCV-ribonukleiinihappo (RNA).
   2. Hepatiitti D -infektio (HDV-vasta-ainepositiivinen) henkilöillä, joilla on havaittavissa oleva hepatiitti B -pinta-antigeeni tai HBV-DNA.
10. Aiempi allogeeninen kiinteän elimen tai luuytimen/kantasolujen siirto.

11. Oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta ilman korvaamista.

    a. Potilaat voidaan seuloa uudelleen riittävän korvaushoidon aloittamisen jälkeen

12. Aiempi kohtaushäiriö, joka vaatii epilepsialääkkeitä tai aivometastaasseja, joihin liittyy kohtauksia.

13. Parantumaton haava, haavauma, ei-parantuva traumaattinen luunmurtuma tai paise 30 päivän kuluessa ilmoittautumisesta.

    a. Kasvaimesta johtuva siirtymätön, komplisoitumaton patologinen murtuma voi olla kelvollinen, jos sitä hoidetaan riittävästi säteilyllä, leikkauksella tai muilla hoidoilla ja täysin toipumalla tutkijan arvion perusteella.

14. Keskeiset tai nekroottiset keuhkojen etäpesäkkeet.
15. Tunnetut aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet.
16. Hallitsematon verenpaine (systolinen paine > 140 mm Hg ja/tai diastolinen paine > 90 mm Hg (National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0) toistuvassa mittauksessa) optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta.

17. Aktiivinen tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien:

    1. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta - New York Heart Association (NYHA) > luokka II.
    2. Aktiivinen sepelvaltimotauti, mukaan lukien epästabiili tai äskettäin diagnosoitu angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
    3. Sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat muuta rytmihäiriölääkitystä kuin beetasalpaajia tai digoksiinia.
    4. Korjattu QT-aika (QTc) (Fridericia) > 450 ms kahdessa peräkkäisessä EKG:ssä (perus EKG tulee toistaa, jos QTc:n todetaan olevan > 450 ms).
18. Koehenkilöllä on NCI-CTCAE v4.0 asteen 2 tai sitä korkeampi keuhkoverenvuototapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta mikä tahansa muu NCI-CTCAE v4.0 asteen 3 tai korkeampi verenvuototapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoidon annos.

19. Potilaat, joilla on valtimo- tai laskimotromboottinen tai embolia, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), sydäninfarkti tai syvä laskimotromboosi (DVT) 6 kuukauden kuluessa tietoisesta suostumuksesta.

    1. Maksan verisuoniston kasvain tai tumma veritulppa ei ole poissulkeva, jos maksan toiminnan kriteerit täyttyvät.
    2. Oireettomat tromboemboliset tapahtumat, kuten satunnaisesti havaitut subsegmentaaliset keuhkoembolit tai pinnalliset tromboosit, eivät ole poissulkevia, jos potilas ei tarvitse hoitoa terapeuttisella antikoagulaatiolla.
20. Potilaat, jotka ovat käyttäneet vahvoja CYP3A4-indusoijia (esim. fenytoiinia, karbamatsepiinia, fenobarbitaalia, mäkikuismaa (Hypericum perforatum), deksametasonia yli 16 mg:n vuorokaudessa tai rifampiinia [rifampisiinia] ja/tai rifabutiinia) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

21. Potilaat, jotka tarvitsevat terapeuttista antikoagulaatiota tai verihiutaleiden vastaista hoitoa.

    1. Pieni annos aspiriinia (=< 100 mg/vrk) on sallittu
    2. Pienen molekyylipainon hepariinin (LMWH) profylaktiset annokset ovat sallittuja, jos tutkimusjohtaja tai edustaja on hyväksynyt sen.
22. Potilaat, joilla on mikä tahansa aiemmin hoitamaton ja samanaikainen syöpä, joka eroaa primääripaikaltaan tai histologialtaan HCC:stä, paitsi in situ kohdunkaulansyöpä, hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, joka ei vaadi systeemistä terapiaa ja joka on seurannassa, tai pinnallinen virtsarakon kasvain; koehenkilöt, jotka ovat selviytyneet syövästä, jota on hoidettu parantavasti ja joilla ei ole merkkejä sairaudesta yli 2 vuotta ennen osallistumista, sallitaan edellyttäen, että syöpähoito on saatettu päätökseen vähintään 2 vuotta ennen tutkimukseen tuloa (tietoisen suostumuslomakkeen päivämäärä).
23. Mikä tahansa hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: meneillään oleva tai aktiivinen infektio, joka vaatii antibioottihoitoa, keuhkosairaus, joka heikentää toimintatilaa tai vaatii happea, maha-suolikanavan toiminnan heikkeneminen, joka voi vaikuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen tai muuttaa sitä (kuten imeytymishäiriö tai aiemmin ollut mahanpoisto tai suolen resektio) tai hallitsematon ripuli.
24. Tunnettu tai epäilty allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle, tutkimuslääkeluokille tai tämän tutkimuksen aikana annettujen formulaatioiden apuaineille
25. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät ilmoittautumisen yhteydessä
26. Kyvyttömyys noudattaa protokollaa ja/tai ei halua tai ei ole käytettävissä seuranta-arviointiin.
27. Mikä tahansa ehto, joka tutkijan mielestä tekee tutkittavan sopimattoman tutkimukseen osallistumiseen