Elektrofysiologiske biomarkører av AV-101

Bakgrunn: Selvmord er den 10. ledende dødsårsaken i USA, og er 2-7 ganger høyere blant veteraner enn alders- og kjønnsmatchede sivile. Standard psykiatriske medisiner (som litium) er anti-suicidale kun ved langvarig bruk, og påvirker ikke akutt suicidalitet. En prioritet for selvmordsforebygging er å definere nye behandlingsmål for sikre og hurtigvirkende intervensjoner. Nyere studier har assosiert selvmord og medisinsk alvorlig selvmordsforsøk (MSSA) med dysregulering av hjernens kynurenin-bane (KP), som kan disponere for overdreven NMDAR-aktivering, et molekylært mål som angivelig er involvert i rask forbedring av suicidalitet med midler som ketamin. AV-101 (4-klorokynurenin, 4-Cl-KYN) er et oralt prodrug som retter seg mot KP-dysregulering med nedstrøms NMDAR-deaktivering. Fase-1-testing viste at AV-101 metaboliseres til 7-Cl-KYN i løpet av 1,5 til 2 timer etter inntak.

Mål: Før testing av mulige anti-suicidale egenskaper, må biomarkører defineres for å vise at AV-101 engasjerer NMDAR. Målet med den nåværende studien er å definere gyldige og sensitive nevrofysiologiske markører med et dose-responsforhold med AV-101 som bevis på NMDAR-engasjement, samt studiesikkerhet og tolerabilitet.

Metoder: Etterforskerne vil rekruttere 12 friske og ikke-psykiatrisk syke OEF/OIF/OND-veteraner (alder 25-64) som vil motta to enkeltdoser AV-101 (720 mg, 1440 mg) og placebo i en randomisert, dobbel- blind, crossover-design med en ukes utvasking mellom forholdene. Nevrofysiologiske mål samlet ved baseline (forbehandling) og hver time i 5 timer etter medisininntak er hviletilstand EEG, Mismatch Negativity amplitude og P50 sensorisk gating, mål følsomme for modulering av forskjellige NMDAR-mekanismer. Gjentatte tiltak Generelle lineære modeller vil bli brukt for å teste dose-respons-forhold.