Biomarcadores electrofisiológicos de AV-101
Biomarcadores electrofisiológicos del modulador de la vía de la quinurenina AV-101 en voluntarios sanos: tratamiento de los veteranos suicidas
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Antecedentes: El suicidio es la décima causa principal de muerte en los EE. UU., y es de 2 a 7 veces mayor en los veteranos que en los civiles de la misma edad y sexo. Los medicamentos psiquiátricos estándar (como el litio) son antisuicidas solo con el uso prolongado y no afectan la tendencia suicida aguda. Una prioridad para la prevención del suicidio es definir nuevos objetivos de tratamiento para intervenciones seguras y de acción rápida. Estudios recientes han asociado el suicidio y el intento de suicidio médicamente grave (MSSA, por sus siglas en inglés) con la desregulación de la vía de la quinurenina (KP, por sus siglas en inglés) del cerebro, lo que podría predisponer a una activación excesiva de NMDAR, un objetivo molecular supuestamente involucrado en la rápida mejora de las tendencias suicidas con agentes como la ketamina. AV-101 (4-cloroquinurenina, 4-Cl-KYN) es un profármaco oral que se dirige a la desregulación de KP con la desactivación de NMDAR aguas abajo. Las pruebas de fase 1 mostraron que AV-101 se metaboliza a 7-Cl-KYN en 1,5 a 2 horas después de la ingesta.
Objetivo: antes de probar las posibles propiedades antisuicidas, es necesario definir biomarcadores para mostrar que AV-101 interactúa con el NMDAR. El objetivo del estudio actual es definir marcadores neurofisiológicos válidos y sensibles con una relación dosis-respuesta con AV-101 como evidencia de la participación de NMDAR, así como la seguridad y tolerabilidad del estudio.
Métodos: Los investigadores reclutarán a 12 veteranos de OEF/OIF/OND sanos y sin enfermedades psiquiátricas (de 25 a 64 años de edad) que recibirán dos dosis únicas de AV-101 (720 mg, 1440 mg) y placebo en un estudio aleatorio doble. diseño cruzado ciego con una semana de lavado entre condiciones. Las medidas neurofisiológicas recopiladas al inicio (pretratamiento) y cada hora durante las 5 horas posteriores a la toma del medicamento son EEG en estado de reposo, amplitud de negatividad de desajuste y activación sensorial P50, medidas sensibles a la modulación de diferentes mecanismos NMDAR. Se utilizarán modelos lineales generales de medidas repetidas para probar las relaciones dosis-respuesta.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Michael E. DeBakey VA Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión
- Edad 21-64, inclusive
- Veterano militar de EE. UU.
- Voluntario sano.
- Tanto el sujeto como su pareja usan al menos 1 anticonceptivo médicamente aceptado (doble barrera) en la aleatorización hasta 1 mes después de la dosis única
Criterio de exclusión
- Historia de cualquier condición psiquiátrica del Eje 1
- Antecedentes de psicosis en familiares de primer grado
- Historial de uso de medicación psicoactiva
- Uso actual de algún medicamento o vitaminas excepto la píldora (mujeres)
- Historial de uso de cualquier sustancia de abuso, excepto alcohol, cafeína y nicotina
- Positivo en las pruebas de alcohol y sustancias ilícitas en las visitas de selección y estudio.
- Antecedentes de epilepsia, lesión en la cabeza, accidente cerebrovascular, trastorno neurológico primario
- Valores de laboratorio anormales clínicamente significativos, signos vitales o ECG que ponen a los participantes en riesgo de eventos adversos graves según lo determine el médico del estudio
- embarazada o amamantando
- Enfermedad grave e inestable que incluye enfermedad hepática, renal, gastroenterológica, respiratoria, cardiovascular (incluida la cardiopatía isquémica), endocrinológica, neurológica, inmunológica o hematológica
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: CIENCIA BÁSICA
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: TRANSVERSAL
- Enmascaramiento: TRIPLE
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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PLACEBO_COMPARADOR: Placebo, luego AV-101 720 mg, luego AV-101 1440 mg
Los participantes recibieron primero un placebo oral.
Después de al menos 3 días de lavado, los participantes reciben AV-101 oral de 720 mg (cápsulas de placebo correspondientes).
Después de al menos 3 días de lavado, los participantes reciben 1440 mg de AV-101 oral (cápsulas de placebo correspondientes).
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Dosis única de 4 cápsulas orales de placebo
Otros nombres:
Dosis única de 2 cápsulas orales de AV-101 de 360 mg + 2 cápsulas orales de placebo
Otros nombres:
Dosis única de 4 cápsulas orales de AV-101 de 360 mg
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: AV-101 720 mg, luego AV-101 1440 mg, luego placebo
Los participantes primero recibieron AV-101 oral de 720 mg (cápsulas de placebo correspondientes).
Después de al menos 3 días de lavado, los participantes reciben 1440 mg de AV-101 oral (cápsulas de placebo correspondientes).
Después de al menos 3 días de lavado, los participantes reciben un placebo oral.
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Dosis única de 4 cápsulas orales de placebo
Otros nombres:
Dosis única de 2 cápsulas orales de AV-101 de 360 mg + 2 cápsulas orales de placebo
Otros nombres:
Dosis única de 4 cápsulas orales de AV-101 de 360 mg
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: AV-101 1440 mg, luego placebo, luego AV-101 720 mg
Los participantes primero recibieron AV-101 oral 1440 mg (cápsulas de placebo correspondientes).
Después de al menos 3 días de lavado, los participantes reciben un placebo oral.
Después de al menos 3 días de lavado, los participantes reciben AV-101 oral de 720 mg (cápsulas de placebo correspondientes).
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Dosis única de 4 cápsulas orales de placebo
Otros nombres:
Dosis única de 2 cápsulas orales de AV-101 de 360 mg + 2 cápsulas orales de placebo
Otros nombres:
Dosis única de 4 cápsulas orales de AV-101 de 360 mg
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Potencia media de respuesta auditiva de estado estacionario de 40 Hz
Periodo de tiempo: 4 horas
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Potencia media (en microvoltios al cuadrado; uV^2) de respuesta auditiva de estado estacionario (ASSR; una tarea auditiva que utiliza trenes de clics de 40 Hz) de 40 Hz calculada en 38-42 Hz. Media +/- SE en la línea de base previa al tratamiento y 4 medidas posteriores al tratamiento, una cada hora controlada por tiempo, con resultados de la media por brazo de tratamiento obtenidos del análisis del modelo mixto lineal. |
4 horas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio máximo en la concentración plasmática del marcador AV-101 4-cloro-quinurenina
Periodo de tiempo: 4 horas
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Evalúa el cambio máximo desde el inicio y corregido para el placebo (placebo establecido en 0) en un período de 4 horas después de la ingesta del fármaco.
La 4-cloro-quinurenina es el ingrediente principal de AV-101 y es un precursor del ácido 7-cloro-quinurénico.
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4 horas
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Cambio máximo en la concentración plasmática del marcador AV-101 Ácido 7-cloro-quinurénico
Periodo de tiempo: 4 horas
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Evalúa el cambio máximo desde el inicio y corregido para el placebo (placebo establecido en 0) en un período de 4 horas después de la ingesta del fármaco.
El ácido 7-cloro-quinurénico es el principal metabolito de AV-101 (4-cloro-quinurenina).
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4 horas
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Presión arterial sistólica media
Periodo de tiempo: 5 horas
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Presión arterial sistólica Media +/- EE promediada en todos los puntos de tiempo (incluido el valor inicial).
La presión arterial sistólica se midió 15 minutos antes de la ingesta del fármaco y cada 15 minutos desde la ingesta del fármaco hasta 5 horas después de la ingesta controlada por tiempo, con resultados de la media por brazo de tratamiento obtenidos del análisis del modelo mixto lineal.
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5 horas
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Presión arterial diastólica media
Periodo de tiempo: 5 horas
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Presión arterial diastólica Media +/- EE promediada en todos los puntos de tiempo (incluido el valor inicial).
La presión arterial diastólica se midió 15 minutos antes de la ingesta del fármaco y cada 15 minutos desde la ingesta del fármaco hasta 5 horas después de la ingesta controlada por tiempo, con resultados de la media por brazo de tratamiento obtenidos del análisis del modelo mixto lineal
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5 horas
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Pulso medio
Periodo de tiempo: 5 horas
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Pulse Mean +/- SE promediado en todos los puntos de tiempo (incluida la línea de base).
El pulso se midió 15 minutos antes de la ingesta del fármaco y cada 15 minutos desde la ingesta del fármaco hasta 5 horas después de la ingesta controlada por tiempo, con resultados de la media por brazo de tratamiento obtenidos del análisis del modelo mixto lineal
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5 horas
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Perfil medio de la puntuación total de la escala de estados de ánimo
Periodo de tiempo: 5 horas
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Puntuación total de POMS Media +/- SE promediado en todos los puntos de tiempo (incluido el valor inicial). La presión arterial sistólica se midió directamente antes de la ingesta del fármaco y cada hora desde la ingesta del fármaco hasta 5 horas después de la ingesta controlada por tiempo, con resultados de la media por brazo de tratamiento obtenidos del análisis del modelo mixto lineal El POMS es una escala de 40 ítems. Cada elemento se califica en una escala de 0 (ausente) - 4 (extremo). La puntuación total de POMS varía de 0 a 160. Las puntuaciones más altas significan un estado de ánimo desregulado más extremo. Las subescalas son tensión (6 ítems; puntaje de ira 0-24), depresión (6 ítems, rango 0-24), fatiga (5 ítems, rango 0-20), vigor (6 ítems, rango 0-24), confusión (5 ítems, rango 0-20), ira (7 ítems, rango 0-28) y afecto relacionado con la manía (5 ítems, rango 0-20). |
5 horas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Marijn Lijffijt, PhD, Baylor College of Medicine and the Michael E. DeBakey VA Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Murphy N, Ramakrishnan N, Vo-Le B, Vo-Le B, Smith MA, Iqbal T, Swann AC, Mathew SJ, Lijffijt M. A randomized cross-over trial to define neurophysiological correlates of AV-101 N-methyl-D-aspartate receptor blockade in healthy veterans. Neuropsychopharmacology. 2021 Mar;46(4):820-827. doi: 10.1038/s41386-020-00917-z. Epub 2020 Dec 14.
- Murphy N, Lijffijt M, Ramakrishnan N, Vo-Le B, Vo-Le B, Iqbal S, Iqbal T, O'Brien B, Smith MA, Swann AC, Mathew SJ. Does mismatch negativity have utility for NMDA receptor drug development in depression? Braz J Psychiatry. 2022 Jan-Feb;44(1):61-73. doi: 10.1590/1516-4446-2020-1685.
Enlaces Útiles
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Fechas importantes del estudio
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Finalización primaria (ACTUAL)
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Términos relacionados con este estudio
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Otros números de identificación del estudio
- H-41830
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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