Biomarcatori elettrofisiologici di AV-101

Contesto: il suicidio è la decima causa di morte negli Stati Uniti ed è da 2 a 7 volte più alto nei veterani rispetto ai civili della stessa età e sesso. I farmaci psichiatrici standard (come il litio) sono anti-suicida solo con un uso prolungato e non influiscono sul suicidio acuto. Una priorità per la prevenzione del suicidio è definire nuovi obiettivi terapeutici per interventi sicuri e ad azione rapida. Studi recenti hanno associato il suicidio e il tentativo di suicidio grave dal punto di vista medico (MSSA) con la disregolazione della via cerebrale della chinurenina (KP), che potrebbe predisporre all'eccessiva attivazione di NMDAR, un bersaglio molecolare presumibilmente coinvolto nel rapido miglioramento della suicidalità con agenti come la ketamina. AV-101 (4-clorocinurenina, 4-Cl-KYN) è un profarmaco orale che mira alla disregolazione KP con disattivazione NMDAR a valle. I test di fase 1 hanno mostrato che l'AV-101 viene metabolizzato a 7-Cl-KYN in 1,5-2 ore dopo l'assunzione.

Obiettivo: prima di testare le possibili proprietà anti-suicidarie, è necessario definire i biomarcatori per dimostrare che AV-101 coinvolge l'NMDAR. L'obiettivo del presente studio è definire marcatori neurofisiologici validi e sensibili con una relazione dose-risposta con AV-101 come prova dell'impegno NMDAR, nonché della sicurezza e tollerabilità dello studio.

Metodi: Gli investigatori recluteranno 12 veterani OEF/OIF/OND sani e non psichiatrici (età 25-64) che riceveranno due singole dosi di AV-101 (720 mg, 1440 mg) e placebo in un doppio- cieco, design incrociato con lavaggio di una settimana tra le condizioni. Le misure neurofisiologiche raccolte al basale (pre-trattamento) e ogni ora per 5 ore dopo l'assunzione del farmaco sono l'EEG a riposo, l'ampiezza della negatività del mismatch e il gating sensoriale P50, misure sensibili alla modulazione di diversi meccanismi NMDAR. Misure ripetute I modelli lineari generali saranno utilizzati per testare le relazioni dose-risposta.