Elektrofysiologiska biomarkörer för AV-101

Bakgrund: Självmord är den tionde vanligaste dödsorsaken i USA och är 2-7 gånger högre hos veteraner än civila med ålders- och könsmatchning. Vanliga psykiatriska mediciner (som litium) är anti-suicidala endast vid långvarig användning och påverkar inte akut suicidalitet. En prioritet för suicidprevention är att definiera nya behandlingsmål för säkra och snabbverkande insatser. Nyligen genomförda studier har associerat självmord och medicinskt allvarliga självmordsförsök (MSSA) med dysregulation av hjärnans kynureninbana (KP), vilket kan predisponera för överdriven NMDAR-aktivering, ett molekylärt mål som påstås vara involverat i snabb förbättring av suicidalitet med medel som ketamin. AV-101 (4-klorokynurenin, 4-Cl-KYN) är en oral prodrug som riktar sig mot KP-dysreglering med nedströms NMDAR-deaktivering. Fas-1-testning visade att AV-101 metaboliseras till 7-Cl-KYN inom 1,5 till 2 timmar efter intag.

Mål: Innan man testar möjliga anti-självmordsegenskaper måste biomarkörer definieras för att visa att AV-101 kopplar in NMDAR. Syftet med den aktuella studien är att definiera giltiga och känsliga neurofysiologiska markörer med ett dos-responssamband med AV-101 som bevis på NMDAR-engagemang, såväl som studiesäkerhet och tolerabilitet.

Metoder: Utredarna kommer att rekrytera 12 friska och icke-psykiatriskt sjuka OEF/OIF/OND-veteraner (ålder 25-64) som kommer att få två enkeldoser av AV-101 (720 mg, 1440 mg) och placebo i en randomiserad, dubbel- blind, crossover-design med en veckas tvättning mellan förhållanden. Neurofysiologiska mätningar som samlats in vid baslinjen (förbehandling) och varje timme i 5 timmar efter medicinintag är vilotillstånds-EEG, Mismatch Negativity amplitud och P50 sensorisk gating, mätningar som är känsliga för modulering av olika NMDAR-mekanismer. Upprepade åtgärder Allmänna linjära modeller kommer att användas för att testa dos-responssamband.