Elektrofyziologické biomarkery AV-101

Pozadí: Sebevražda je 10. nejčastější příčinou smrti v USA a je 2-7krát vyšší u veteránů než u civilistů stejného věku a pohlaví. Standardní psychiatrické léky (jako lithium) jsou protisebevražedné pouze při dlouhodobém užívání a neovlivňují akutní sebevraždu. Prioritou prevence sebevražd je definovat nové léčebné cíle pro bezpečné a rychle působící intervence. Nedávné studie spojovaly sebevraždu a lékařsky závažný pokus o sebevraždu (MSSA) s dysregulací mozkové kynureninové dráhy (KP), která by mohla predisponovat k nadměrné aktivaci NMDAR, což je molekulární cíl, který se údajně podílí na rychlém zlepšení suicidality pomocí látek, jako je ketamin. AV-101 (4-chlorokynurenin, 4-Cl-KYN) je perorální proléčivo, které se zaměřuje na dysregulaci KP s následnou deaktivací NMDAR. Testování fáze 1 ukázalo, že AV-101 je metabolizován na 7-Cl-KYN za 1,5 až 2 hodiny po požití.

Cíl: Před testováním možných anti-sebevražedných vlastností je třeba definovat biomarkery, aby se ukázalo, že AV-101 zapojuje NMDAR. Cílem této studie je definovat platné a citlivé neurofyziologické markery se vztahem mezi dávkou a odezvou na AV-101 jako důkaz zapojení NMDAR, stejně jako bezpečnost a snášenlivost studie.

Metody: Vyšetřovatelé přijmou 12 zdravých a nepsychiatricky nemocných veteránů OEF/OIF/OND (ve věku 25–64 let), kteří dostanou dvě jednotlivé dávky AV-101 (720 mg, 1440 mg) a placebo v randomizovaném, dvojitém slepý, crossover design s týdenním proplachem mezi podmínkami. Neurofyziologická měření shromážděná na začátku (před léčbou) a každou hodinu po dobu 5 hodin po podání medikace jsou EEG v klidovém stavu, amplituda negativity nesprávného párování a senzorické vrátkování P50, což jsou měření citlivá na modulaci různých mechanismů NMDAR. Opakovaná měření Obecné lineární modely budou použity k testování vztahů mezi dávkou a odezvou.