Elektrofysiologische biomarkers van AV-101
Elektrofysiologische biomarkers van Kynurenine Pathway Modulator AV-101 bij gezonde vrijwilligers: behandeling van suïcidale veteranen
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond: Zelfmoord is de 10e belangrijkste doodsoorzaak in de VS en komt 2 tot 7 keer vaker voor bij veteranen dan bij burgers van dezelfde leeftijd en geslacht. Standaard psychiatrische medicijnen (zoals lithium) zijn alleen anti-suïcidaal bij langdurig gebruik en hebben geen invloed op acute suïcidaliteit. Een prioriteit voor zelfmoordpreventie is het definiëren van nieuwe behandelingsdoelen voor veilige en snelwerkende interventies. Recente studies hebben zelfmoord en medisch ernstige zelfmoordpoging (MSSA) in verband gebracht met ontregeling van de kynurenine-route (KP) in de hersenen, wat vatbaar zou kunnen zijn voor overmatige NMDAR-activering, een moleculair doelwit dat naar verluidt betrokken is bij een snelle verbetering van suïcidaliteit met middelen zoals ketamine. AV-101 (4-chlorokynurenine, 4-Cl-KYN) is een orale prodrug die zich richt op KP-ontregeling met stroomafwaartse NMDAR-deactivering. Fase 1-testen toonden aan dat AV-101 binnen 1,5 tot 2 uur na inname wordt gemetaboliseerd tot 7-Cl-KYN.
Doel: Alvorens mogelijke anti-suïcidale eigenschappen te testen, moeten biomarkers worden gedefinieerd om aan te tonen dat AV-101 de NMDAR activeert. Het doel van de huidige studie is om geldige en gevoelige neurofysiologische markers te definiëren met een dosis-responsrelatie met AV-101 als bewijs van NMDAR-betrokkenheid, evenals studieveiligheid en verdraagbaarheid.
Methoden: De onderzoekers rekruteren 12 gezonde en niet-psychiatrisch zieke OEF/OIF/OND-veteranen (leeftijd 25-64) die twee enkelvoudige doses AV-101 (720 mg, 1440 mg) en placebo zullen krijgen in een gerandomiseerde, dubbele dosis. blind, gekruist ontwerp met een week wash-out tussen condities. Neurofysiologische metingen verzameld bij baseline (voorbehandeling) en elk uur gedurende 5 uur na medicatie-inname zijn EEG in rusttoestand, Mismatch Negativity-amplitude en P50-sensorische gating, metingen die gevoelig zijn voor modulatie van verschillende NMDAR-mechanismen. Herhaalde metingen Algemene lineaire modellen zullen worden gebruikt om dosis-responsrelaties te testen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
- Michael E. DeBakey VA Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria
- Leeftijd 21-64, inclusief
- Amerikaanse militaire veteraan
- Gezonde vrijwilliger.
- Proefpersoon en partner gebruiken beide ten minste 1 medisch aanvaarde anticonceptie (dubbele barrière) bij randomisatie tot 1 maand na enkelvoudige dosis
Uitsluitingscriteria
- Geschiedenis van elke as 1 psychiatrische aandoening
- Geschiedenis van psychose bij eerstegraads familieleden
- Geschiedenis van het gebruik van psychoactieve medicatie
- Huidig gebruik van medicijnen of vitamines behalve de pil (vrouwen)
- Geschiedenis van het gebruik van middelen van misbruik, behalve alcohol, cafeïne en nicotine
- Positief bij tests voor alcohol en illegale middelen bij screening en studiebezoeken.
- Geschiedenis van epilepsie, hoofdletsel, beroerte, primaire neurologische aandoening
- Klinisch significante abnormale laboratoriumwaarden, vitale functies of ECG waardoor deelnemers risico lopen op ernstige bijwerkingen, zoals bepaald door de onderzoeksarts
- Zwanger of borstvoeding
- Ernstige, onstabiele ziekte waaronder lever-, nier-, gastro-enterologische, respiratoire, cardiovasculaire (inclusief ischemische hartziekte), endocrinologische, neurologische, immunologische of hematologische ziekte
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: FUNDAMENTELE WETENSCHAP
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: OVERSLAG
- Masker: VERDRIEVOUDIGEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo, dan AV-101 720 mg, dan AV-101 1440 mg
Deelnemers kregen eerst orale placebo.
Na minimaal 3 dagen wash-out krijgen de deelnemers oraal AV-101 720 mg (bijpassende placebo-capsules).
Na minimaal 3 dagen wash-out krijgen de deelnemers oraal AV-101 1440 mg (bijpassende placebo-capsules).
|
Eenmalige dosis van 4 orale placebocapsules
Andere namen:
Eenmalige dosis van 2 AV-101 orale capsules van 360 mg + 2 placebo orale capsules
Andere namen:
Eenmalige dosis van 4 360 mg AV-101 orale capsules
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: AV-101 720 mg, daarna AV-101 1440 mg, daarna placebo
De deelnemers kregen eerst oraal AV-101 720 mg (bijpassende placebo-capsules).
Na minimaal 3 dagen wash-out krijgen de deelnemers oraal AV-101 1440 mg (bijpassende placebo-capsules).
Na minimaal 3 dagen wash-out krijgen deelnemers orale placebo.
|
Eenmalige dosis van 4 orale placebocapsules
Andere namen:
Eenmalige dosis van 2 AV-101 orale capsules van 360 mg + 2 placebo orale capsules
Andere namen:
Eenmalige dosis van 4 360 mg AV-101 orale capsules
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: AV-101 1440 mg, dan placebo, dan AV-101 720 mg
De deelnemers kregen eerst oraal AV-101 1440 mg (bijpassende placebo-capsules).
Na minimaal 3 dagen wash-out krijgen deelnemers orale placebo.
Na minimaal 3 dagen wash-out krijgen de deelnemers oraal AV-101 720 mg (bijpassende placebo-capsules).
|
Eenmalige dosis van 4 orale placebocapsules
Andere namen:
Eenmalige dosis van 2 AV-101 orale capsules van 360 mg + 2 placebo orale capsules
Andere namen:
Eenmalige dosis van 4 360 mg AV-101 orale capsules
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Gemiddeld 40 Hz Auditief Steady State Responsvermogen
Tijdsspanne: 4 uur
|
Gemiddeld vermogen (in microVolt kwadraat; uV^2) van 40 Hz Auditieve Steady State Response (ASSR; een auditieve taak met 40 Hz kliktreinen) berekend over 38-42 Hz. Gemiddelde +/- SE over basislijn vóór behandeling en 4 metingen na behandeling één per uur, gecontroleerd voor tijd, met uitkomsten als het gemiddelde per behandelingsarm verkregen uit Linear Mixed Model-analyse. |
4 uur
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Piekverandering in plasmaconcentratie van AV-101 Marker 4-Chloor-kynurenine
Tijdsspanne: 4 uur
|
Beoordeelt de piekverandering ten opzichte van de uitgangswaarde en gecorrigeerd voor placebo (placebo ingesteld op 0) over een tijdsbestek van 4 uur na inname van het geneesmiddel.
4-Chloor-kynurenine is het hoofdbestanddeel van AV-101 en is een voorloper van 7-Chloor-kynureninezuur.
|
4 uur
|
|
Piekverandering in plasmaconcentratie van AV-101 Marker 7-Chloor-kynurenic Acid
Tijdsspanne: 4 uur
|
Beoordeelt de piekverandering ten opzichte van de uitgangswaarde en gecorrigeerd voor placebo (placebo ingesteld op 0) over een tijdsbestek van 4 uur na inname van het geneesmiddel.
7-chloor-kynureninezuur is de belangrijkste metaboliet van AV-101 (4-chloor-kynurenine).
|
4 uur
|
|
Gemiddelde systolische bloeddruk
Tijdsspanne: 5 uren
|
Systolische bloeddruk Gemiddelde +/- SE gemiddeld over alle tijdspunten (inclusief basislijn).
De systolische bloeddruk werd gemeten 15 minuten vóór de inname van het geneesmiddel en elke 15 minuten vanaf de inname van het geneesmiddel tot 5 uur na de inname, gecontroleerd voor de tijd, met als uitkomst het gemiddelde per behandelingsarm verkregen uit analyse van het lineaire gemengde model.
|
5 uren
|
|
Gemiddelde diastolische bloeddruk
Tijdsspanne: 5 uren
|
Diastolische bloeddruk Gemiddelde +/- SE gemiddeld over alle tijdspunten (inclusief basislijn).
De diastolische bloeddruk werd gemeten 15 minuten vóór de inname van het geneesmiddel en elke 15 minuten vanaf de inname van het geneesmiddel tot 5 uur na de inname, gecontroleerd voor de tijd, met als uitkomst het gemiddelde per behandelingsarm verkregen uit analyse van het lineaire gemengde model
|
5 uren
|
|
Gemiddelde pols
Tijdsspanne: 5 uren
|
Pulsgemiddelde +/- SE gemiddeld over alle tijdspunten (inclusief basislijn).
De polsslag werd gemeten 15 minuten vóór de inname van het geneesmiddel en elke 15 minuten vanaf de inname van het geneesmiddel tot 5 uur na de inname, gecontroleerd voor tijd, met als uitkomst het gemiddelde per behandelingsarm verkregen uit analyse van het lineaire gemengde model
|
5 uren
|
|
Gemiddeld profiel van de totale score van de stemmingsschaal
Tijdsspanne: 5 uren
|
POMS totaalscore Gemiddelde +/- SE gemiddeld over alle tijdpunten (inclusief basislijn). De systolische bloeddruk werd gemeten direct vóór de inname van het geneesmiddel en elk uur vanaf de inname van het geneesmiddel tot 5 uur na de inname, gecontroleerd voor de tijd, met als uitkomst het gemiddelde per behandelingsarm verkregen uit analyse van het lineaire gemengde model De POMS is een schaal met 40 items. Elk item wordt gescoord op een schaal van 0 (afwezig) - 4 (extreem). POMS totaalscore varieert van 0 tot 160. Hogere scores betekenen een extremere ontregelde stemming. Subschalen zijn spanning (6 items; woede 0-24), depressie (6 items, bereik 0-24), vermoeidheid (5 items, bereik 0-20), vitaliteit (6 items, bereik 0-24), verwardheid (5 items, bereik 0-20), boosheid (7 items, bereik 0-28) en manie-gerelateerd affect (5 items, bereik 0-20). |
5 uren
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Marijn Lijffijt, PhD, Baylor College of Medicine and the Michael E. DeBakey VA Medical Center
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Murphy N, Ramakrishnan N, Vo-Le B, Vo-Le B, Smith MA, Iqbal T, Swann AC, Mathew SJ, Lijffijt M. A randomized cross-over trial to define neurophysiological correlates of AV-101 N-methyl-D-aspartate receptor blockade in healthy veterans. Neuropsychopharmacology. 2021 Mar;46(4):820-827. doi: 10.1038/s41386-020-00917-z. Epub 2020 Dec 14.
- Murphy N, Lijffijt M, Ramakrishnan N, Vo-Le B, Vo-Le B, Iqbal S, Iqbal T, O'Brien B, Smith MA, Swann AC, Mathew SJ. Does mismatch negativity have utility for NMDA receptor drug development in depression? Braz J Psychiatry. 2022 Jan-Feb;44(1):61-73. doi: 10.1590/1516-4446-2020-1685.
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (WERKELIJK)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Andere studie-ID-nummers
- H-41830
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .