Samtidig versus hybridregime for H. Pylori-utryddelse

FORSKNINGSPROTOKOLL:

TITTEL "10 dagers samtidig versus 14 dagers hybridregime som førstelinjebehandling av H. pylori-utryddelse i et område med høy klaritromycinresistens. En multisenter, randomisert, ekvivalensforsøk."

INTRODUKSJON

Helicobacter pylori (H. pylori) er et globalt humant patogen som er involvert i patogenesen av utbredte og alvorlige sykdommer, hovedsakelig magesårsykdom og gastrisk malignitet.1 Nyere retningslinjer foreslår utryddelse av H. pylori hver gang den blir funnet med de vanlige påvisningsmetodene.2 Vellykket utryddelse avhenger i stor grad av valget av antibiotika der mikroben for det meste er følsom.3 Vanlige førstelinjebehandlinger inneholdt en protonpumpehemmer (PPI) og to antibiotika, klaritromycin med amoxicillin eller metronidazol når amoxicillin ikke var indisert.4 Utryddelsesrater har i utgangspunktet vært akseptable og nådde over 80 % i analyser per protokoll.5,6 Imidlertid har H. pylori i de senere årene utviklet en stadig høyere resistensprofil som har nådd over 20 % i de fleste europeiske land, inkludert vårt. Som en konsekvens falt utryddelsesraten med trippelregimer til prosenter mindre enn 80 % i analyser per protokoll.7-9 For tiden akseptable ordninger inkluderer det allerede kjente bismouth-inneholdende firedoble regimet og ikke-bismouth-firedobler, nemlig samtidig, sekvensiell og hybrid.10,11 I vårt land gir 10 dagers samtidig regime stabile og høye utryddelsesrater som er betydelig bedre enn standard trippel- og sekvensielle regimer av samme varighet.12-14 I to nyere studier hadde samtidig samtidig en betydelig fordel fremfor sekvensiell på metronidazol-resistente stammer så vel som på dobbeltresistente mot både klaritromycin- og metronidazol-stammer.14,15 Hybridregimet er det mindre studerte førstelinjeregimet i Europa.16 I en nylig studie, på en gresk befolkning, oppnådde et 14 dagers hybridregime oppmuntrende resultater, og den eneste prediktive faktoren for feil har vært dobbel motstand.17 Til dags dato har det ikke vært noen sammenlignende studie mellom 10 dagers samtidig og 14 dagers hybridregimer.16

FORMÅL MED STUDIEN Undersøkerne utformet en ekvivalensstudie mellom 10 dagers samtidige og 14 dagers hybridregimer i en gresk populasjon. Undersøkernes primære resultat er å sammenligne totale eradikasjonsrater mellom disse to regimene i intensjon om å behandle og analyser i henhold til protokoll. Sekundære utfall er å sammenligne utryddelsesrater med hensyn til genotypiske og fenotypiske resistensprofiler, effekten av antibiotikaresistens på terapi, pasientens etterlevelse, uønskede hendelser og økonomisk evaluering av de to regimene.

PASIENTER - METODER

Pasientutvelgelse Pasienter på 18 år eller eldre med dyspepsi/eller jernmangelanemi, som refererer til øvre GI-endoskopi og funnet å være infisert med H. pylori (positiv rask ureasetest), som er naive for H. pylori-utryddingsbehandling, vil bli invitert til å delta. i studiet. Eksklusjonskriterier er: alder under 18 år, tilstedeværelse av alvorlige komorbiditeter (dvs. levercirrhose, nyresvikt, hematologisk, nevrologisk, psykiatrisk, kardiovaskulær eller lungesykdom), tidligere gastrisk kirurgi, gastriske maligniteter, Zollinger-Elisson syndrom, kjent allergi eller andre kontraindikasjoner mot studiemedisinene, tidligere H. pylori-behandling, bruk av antibiotika , vismutsalter, NSAID eller aspirin i den foregående måneden, bruk av PPI i de foregående to ukene og ikke villig til å delta i studien. Gravide eller ammende kvinner vil også bli ekskludert.

Studiedesign Studiet vil være prospektivt. Øvre GI-endoskopi inkludert to antralbiopsier for rask ureasetest (CLO-test) vil bli utført hos hver pasient. Hos pasienter som er testet positive, vil ytterligere to prøver (fra antrum og corpus) bli sendt til et referanselaboratorium for kultur- og antibiotikafølsomhetstester. I tilfeller med indikasjon for histologi eller tvetydige CLO-testresultater, vil minst to prøver tas fra henholdsvis antrum og corpus for å bekrefte H. pylori gastritt ved bruk av hematoxylin-eosin og modifisert Giemsa-farging. I tvetydige tilfeller kan en immunhistokjemisk metode brukes. Pasienter testet positive ved ureasetest og/eller histologi vil bli tildelt begge behandlingsgruppene. Hver pasient vil signere et informert samtykke for å delta i studien. I tillegg vil en nøye sykehistorie bli innhentet og fullstendig klinisk undersøkelse utført (inkludert passende blodprøver eller andre prøver hvis indisert) før inkludering i studien.

Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt, i en 1:1-basis, til en av to behandlingsgrupper, nemlig samtidig behandling og hybrid. Randomisering vil bli organisert sentralt av en uavhengig assisterende etterforsker ved bruk av en datamaskingenerert randomiseringsmetode, med en blokkstørrelse på fire. Dette vil produsere et eget nummer for hver pasient forseglet i en ugjennomsiktig konvolutt og oppbevart på kontoret hans gjennom hele studien. Etter å ha innhentet informert samtykke, ville etterforskerne ringe forskningsassistenten for å åpne konvolutten for den tildelte kuren. Alle data vil bli satt inn i en datamaskindatabase og utarbeidet av de deltakende etterforskerne. Studien er ikke blindet for pasienter og rekrutterende leger, når det gjelder behandlingsregime, som i de fleste randomiserte kontrollerte H. pylori-utryddelsesstudier.

Intervensjoner

Etter bekreftelse av H. pylori-infeksjon vil kvalifiserte pasienter tilfeldig tildelt enten samtidig eller hybrid behandlingsgruppe motta:

• Samtidig i 10 dager, inkludert 40 mg esomeprazol to ganger daglig, amoksicillin 1 g to ganger daglig, klaritromycin 500 mg to ganger daglig og metronidazol 500 mg to ganger daglig.
• Eller Hybrid i 14 dager, inkludert 40 mg esomeprazol to ganger daglig og amoksicillin 1 gram to ganger daglig, de første 7 dagene etterfulgt av esomeprazol 40 mg to ganger daglig, amoksicillin 1 gram to ganger daglig, klaritromycin 500 mg to ganger daglig og metronidazol 500 mg to ganger daglig, i ytterligere 7 dager.

Esomeprazol vil bli gitt før og antibiotika etter måltider, i begge regimene. I etterbehandlingsperioden vil symptomatiske pasienter få bruke syrenøytraliserende midler ved behov. Antibiotika eller andre medisiner som forstyrrer behandlingsresultatene vil være forbudt i løpet av studieperioden. Effekten av behandlingen vil bli evaluert 4-6 uker etter fullført antibiotikabehandling ved 13C-urea pustetest (13C-UBT) utført i henhold til den europeiske standardprotokollen. Hos pasienter som trenger en oppfølgende endoskopi på grunn av magesårsykdom, vedvarende eller tilbakevendende symptomer, vil den diagnostiske testen være histologisk undersøkelse av fire prøver tatt, i par, fra antrum og fra corpus og farget av modifisert Giemsa.

Tolerabilitet og etterlevelse Bivirkninger av behandlingen vil bli vurdert på et strukturert klinisk intervju med et spesifikt spørreskjema utfylt umiddelbart etter avsluttet eradikasjonsterapi og ved endelig re-evaluering. Under intervjuet vil pasientene bli bedt om å gradere alvorlighetsgraden av hver bivirkning som oppleves som "mild" (forbigående og godt tolerert), "moderat" (som forårsaker ubehag og delvis forstyrrer vanlige hverdagsaktiviteter), eller "alvorlig" (som forårsaker betydelig forstyrrelse av pasientenes daglige aktiviteter).18 Invalidiserende eller livstruende komplikasjoner vil bli klassifisert som alvorlige og vil bli rapportert til tilsynsmyndigheten (National Organization of Medicines). Etterlevelse av behandlingen vil bli vurdert ved å gi alle pasienter en forhåndsstrukturert trykt tabell med alle doser illustrert, og be om å krysse av hver gang en pille ble konsumert og bringe den tilbake sammen med eventuelle tabletter som ikke er konsumert, for pilletelling. Ved avvik funnet mellom den strukturerte trykte tabellen og gjenværende medisinering, vil sistnevnte bli tatt i betraktning for å evaluere pasientens etterlevelse. Dårlig etterlevelse er definert som <90 % av den totale medisinen som tas.

Kultur- og antibiotikafølsomhetstester Isolering av kliniske H. pylori-stammer Kliniske H. pylori-stammer vil bli isolert fra gastriske biopsier. Alle biopsier vil bli plassert i tioglykolatmedium (Oxoid, Basingstoke, Storbritannia) og vil bli sendt til Laboratory of Medical Microbiology (Hellenic Pasteur Institute) for H. pylori-isolering innen 2-4 timer etter endoskopi. Etter tilsetning av sterile glasskuler vil biopsiprøver virvles kraftig og 100 μl homogenat dyrkes i opptil 7 dager, ved 37 °C under mikroaerofile forhold (CampyPak-Plus, Becton-Dickinson, Cockeysville, MD), på Columbia-agar plater som inneholder antibiotika (vancomycin 10μg/mL, trimetoprim 10μg/mL, polymyxin B 104 IU/L, amfotericin B 2μg/mL, nalidixinsyre 10μg/mL, bacitracin 30μg/mL og 5 %/vmL), supplert med fluorocytosin v hesteblod og 1 % v/v Vitox (Oxoid, Basingstoke, Storbritannia). Kultursveip, så vel som individuelle kolonier vil bli samlet og frosset ved -80°C, inntil de brukes.

Antibiotikafølsomhetstesting Antibiotikafølsomhetstesting av H. pylori vil bli utført ved bruk av E-teststrimler (BioMerieux, Marcy l'Étoile, Frankrike), i henhold til produsentens instruksjoner, på Mueller Hinton-agarmedium (Beckton Dickinson) supplert med 10 % hesteblod . Kort fortalt vil agarplater være nylaget og brukt innen 7 dager etter tilberedning. Bakterieinokulum vil bli tilberedt fra en 1 eller 2 dager gammel kultur og bakteriesuspensjon vil bli justert til McFarland 3 turbiditet (ca. 108 kolonidannende enheter-CFU/ml). E-teststrimler påføres med steril pinsett på den tørkede agaroverflaten, etter påføring av bakteriepodestoffet, og platene vil bli inkubert ved 37°C under mikroaerofile forhold. Resultatene vil bli lest etter 72 timer. MIC kliniske bruddpunkter som brukes for å definere resistens i henhold til EUCAST vil være: klaritromycin (>0,5 mg/L), levofloxacin (>1 mg/L), tetracyklin (>1 mg/L), metronidazol (>8 mg/L) og amoxicillin (>0,12 mg/L). For å påvise genotypisk resistens mot klaritromycin og levofloxacin vil en sanntids-PCR bli implementert i dyrkede H. pylori-stammer.

Beregning av prøvestørrelse Studien er designet for å bevise eller avvise ekvivalens mellom de to eradikasjonsregimene som studeres, nemlig 10 dager samtidig og 14 dagers hybrid (ekvivalensforsøk). Basert på resultatene fra tidligere studier er det funnet utryddelsesrater på over 85 % i intensjon om å behandle og over 90 % i per protokoll-analyser for begge regimene.17 I henhold til internasjonale statistiske regler (FDA) anses to regimer som likeverdige når konfidensintervallene for forskjellen mellom deres utryddelsesrater ikke overstiger 15 %. Ved å bruke Monte Carlo (500 X 500 kjøringer) simuleringssystemet og tatt i betraktning at i de eksisterende greske studiene14-16 er utryddelsesraten for hybridregime mellom 86 og 90 % i intensjon om å behandle analyse, beregnet vi en prøvestørrelse på 150 pasienter i hver behandlingsarm (med 10 % frafall) for å få 80 % effekt i studien.

Statistisk analyse Sammenligninger av proporsjoner vil bli gjort ved hjelp av kjikvadrattesten. Kontinuerlige ikke-parametriske data vil bli sammenlignet med t-testen. Trinnvis multivariat logistisk regresjonsanalyse vil bli utført for å evaluere faktorer som påvirker H. pylori-utryddelse hos pasienter som hadde et endelig behandlingsresultat med enten samtidig eller hybridterapi.