H. 파일로리 박멸을 위한 병용 요법 대 하이브리드 요법

연구 프로토콜:

제목 "클래리스로마이신 내성이 높은 지역에서 1차 H. pylori 박멸 치료로서 10일 병용 요법과 14일 하이브리드 요법 비교. 다기관, 무작위, 동등성 시험."

소개

헬리코박터 파일로리(H. pylori)는 소화성 궤양 질환과 위암을 중심으로 널리 퍼진 심각한 질병의 병인에 연루된 세계적인 인간 병원체입니다.1 최근 지침에서는 일반적인 검출 방법으로 H. pylori가 발견될 때마다 제균을 제안합니다.2 성공적인 박멸은 미생물이 대부분 민감한 항생제의 선택에 크게 좌우됩니다.3 일반적인 1차 요법에는 양성자 펌프 억제제(PPI)와 두 가지 항생제(아목시실린이 포함된 클라리스로마이신 또는 아목시실린이 표시되지 않은 경우 메트로니다졸)가 포함되었습니다.4 박멸률은 처음에는 프로토콜 분석에 따라 80% 이상에 도달할 수 있었습니다.5,6 그러나 최근 몇 년 동안 H. pylori는 우리를 포함한 대부분의 유럽 국가에서 20% 이상에 도달한 점점 더 높은 저항 프로파일을 개발했습니다. 결과적으로 3중 요법의 박멸률은 프로토콜 분석에 따라 80% 미만으로 감소했습니다.7-9 현재 허용되는 계획에는 이미 알려진 비스머스 포함 4중 요법과 비비스머스 4중 즉, 동시, 순차 및 하이브리드가 포함됩니다.10,11 우리나라에서 10일 병용 요법은 동일한 기간의 표준 삼중 및 순차적 요법보다 훨씬 더 안정적이고 높은 제균율을 나타냅니다.12-14 2개의 최근 연구에서 병행은 메트로니다졸 내성 균주와 클래리스로마이신 및 메트로니다졸 균주 모두에 대한 이중 내성에 대해 순차적인 것보다 상당한 이점을 가졌습니다.14,15 하이브리드 요법은 유럽에서 덜 연구된 1차 요법입니다.16 그리스 인구에 대한 최근 연구에서 14일 하이브리드 요법은 고무적인 결과를 달성했으며 실패에 대한 유일한 예측 요인은 이중 저항이었습니다.17 지금까지 10일 병용 요법과 14일 하이브리드 요법 간의 비교 연구는 없었습니다.16

연구 목적 연구자들은 그리스 인구에서 10일 병용 요법과 14일 하이브리드 요법 간의 동등성 시험을 설계했습니다. 2차 결과는 유전자형 및 표현형 내성 프로필, 치료에 대한 항생제 내성의 영향, 환자의 순응도, 부작용 및 두 요법의 경제적 평가와 관련하여 박멸률을 비교하는 것입니다.

환자 - 방법

환자 선택 18세 이상의 소화불량/철결핍성 빈혈 환자로 상부 위장관 내시경 검사를 의뢰하고 H. pylori(빠른 우레아제 양성 반응 검사)에 감염된 것으로 밝혀져 H. pylori 제균 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 합니다. 연구에서. 제외 기준은 다음과 같습니다: 18세 미만의 연령, 심각한 동반 질환(즉, 간경화, 신부전, 혈액학적, 신경학적, 정신과적, 심혈관 또는 폐 질환), 이전의 위 수술, 위 악성종양, Zollinger-Elisson 증후군, 연구 약물에 대한 알려진 알레르기 또는 기타 금기 사항, 이전 H. pylori 치료, 항생제 사용, 이전 달에 비스무트 염, NSAIDS 또는 아스피린, 이전 2주 동안 PPI 사용 및 연구 참여 의사 없음. 임산부나 수유부도 제외됩니다.

연구 설계 연구는 전망적일 것입니다. 급속 우레아제 검사(CLO-test)를 위한 2개의 전치부 생검을 포함하는 상부 위장관 내시경 검사가 각 환자에서 수행될 것입니다. 양성으로 검사된 환자의 경우 두 개의 추가 검체(전부 및 체부)가 배양 및 항생제 감수성 검사를 위해 참조 실험실로 보내질 것입니다. 조직학적 적응증이 있거나 모호한 CLO 검사 결과가 있는 경우, haematoxylin-eosin과 변형된 Giemsa 염색법을 사용하여 H. pylori 위염을 확인하기 위해 전정부와 체부에서 각각 최소 2개의 검체를 채취합니다. 모호한 경우에는 면역조직화학적 방법을 사용할 수 있습니다. 우레아제 검사 및/또는 조직학에서 양성으로 테스트된 환자는 두 치료 그룹에 할당됩니다. 모든 환자는 연구에 참여하기 위해 정보에 입각한 동의서에 서명합니다. 또한, 연구에 포함되기 전에 신중한 병력을 확보하고 완전한 임상 검사(표시된 경우 적절한 혈액 또는 기타 검사 포함)를 수행합니다.

참가자는 1:1 기준으로 병용 및 하이브리드의 두 치료 그룹 중 하나에 무작위로 배정됩니다. 무작위화는 4개의 블록 크기를 사용하여 컴퓨터 생성 무작위화 방법을 사용하여 독립적인 보조 조사자에 의해 중앙에서 구성됩니다. 이것은 불투명한 봉투에 봉인된 각 환자에 대해 별도의 번호를 생성하고 연구 내내 그의 사무실에 보관할 것입니다. 정보에 입각한 동의를 얻은 후 조사관은 연구 조교에게 전화하여 할당된 요법에 대한 봉투를 열었습니다. 모든 데이터는 컴퓨터 데이터베이스에 삽입되고 참여하는 조사관에 의해 정교화됩니다. 이 시험은 대부분의 무작위 통제 H. pylori 박멸 시험에서와 같이 치료 요법과 관련하여 환자와 모집 의사에 대해 맹검되지 않습니다.

개입

H. pylori 감염이 확인된 후 병용 또는 하이브리드 치료 그룹에 무작위로 배정된 적격 환자는 다음을 받게 됩니다.

• esomeprazole 40 mg bid, amoxicillin 1g bid, clarithromycin 500mg bid 및 metronidazole 500mg bid를 포함하여 10일 동안 병용.
• 또는 처음 7일 동안 에소메프라졸 40mg 입찰 및 아목시실린 1g 입찰을 포함하는 14일 동안의 하이브리드, 이후 추가 7일 동안 에스오메프라졸 40mg 입찰, 아목시실린 1g 입찰, 클라리스로마이신 500mg 입찰 및 메트로니다졸 500mg 입찰이 이어집니다.

에소메프라졸은 두 요법 모두 식전 및 식후에 투여될 것입니다. 치료 후 기간에 증상이 있는 환자는 필요에 따라 제산제를 사용할 수 있습니다. 치료 결과를 방해하는 항생제 또는 기타 약물은 연구 기간 동안 금지됩니다. 치료의 효능은 표준 유럽 프로토콜에 따라 수행되는 13C-요소 호흡 검사(13C-UBT)에 의해 항생제 치료 완료 후 4-6주 후에 평가될 것입니다. 소화성 궤양 질환, 지속 또는 재발 증상으로 인해 추적 내시경 검사가 필요한 환자의 경우 선택 진단 테스트는 전정부 및 체부에서 쌍으로 채취되고 변형된 Giemsa로 염색된 4개의 샘플에 대한 조직학적 검사입니다.

내약성 및 순응도 치료의 부작용은 박멸 요법 종료 직후 및 최종 재평가 시에 완료되는 특정 설문지를 사용하여 구조화된 임상 면담에서 평가됩니다. 면담 중에 환자는 경험한 각 부작용의 심각도를 "경증"(일시적이며 잘 참음), "보통"(불편함을 유발하고 일반적인 일상 활동을 부분적으로 방해함) 또는 "심각함"(상당한 원인이 됨)으로 평가하도록 요청받습니다. 환자의 일상 활동 방해).18 무력화 또는 생명을 위협하는 합병증은 심각한 것으로 분류되며 규제 기관(National Organization of Medicines)에 보고됩니다. 치료 순응도는 모든 환자에게 모든 용량이 설명된 사전 구조화된 인쇄 표를 제공하고 알약을 소비할 때마다 체크 표시를 하고 알약 계산을 위해 소비하지 않은 알약과 함께 다시 가져오도록 요청함으로써 평가됩니다. 구조화된 인쇄 표와 잔류 약물 사이에 불일치가 발견된 경우, 후자를 고려하여 환자의 순응도를 평가합니다. 불량 순응도는 복용한 전체 약물의 90% 미만으로 정의됩니다.

배양 및 항생제 감수성 검사 임상 H. pylori 변종 분리 H. pylori 임상 변종은 위 생검에서 분리됩니다. 모든 생검은 티오글리콜레이트 배지(Oxoid, Basingstoke, UK)에 넣고 내시경 후 2-4시간 이내에 H. pylori 분리를 위해 의학 미생물학 연구소(Hellenic Pasteur Institute)로 보냅니다. 멸균 유리 비드를 첨가한 후, 생검 샘플을 격렬하게 와동시키고 100μl의 균질액을 컬럼비아 아가에서 미호기성 조건(CampyPak-Plus, Becton-Dickinson, Cockeysville, MD)에서 37°C로 최대 7일 동안 배양합니다. 항생제(vancomycin 10μg/mL, trimethoprim 10μg/mL, polymyxin B 104 IU/L, amphotericin B 2μg/mL, nalidixic acid 10μg/mL, bacitracin 30μg/mL 및 fluorocytosine 5μg/mL), 8%v/ v 말 혈액 및 1% v/v Vitox(Oxoid, Basingstoke, UK). 배양 스윕과 개별 콜로니를 수집하여 사용할 때까지 -80°C에서 동결합니다.

항생제 감수성 시험 H. pylori의 항생제 감수성 시험은 E-시험지(BioMerieux, Marcy l'Étoile, France)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 10% 말 혈액이 보충된 Mueller Hinton 한천 배지(Beckton Dickinson)에서 수행됩니다. . 간단히 말해서, 한천 플레이트는 신선하게 준비되고 준비 후 7일 이내에 사용됩니다. 박테리아 접종물은 1일 또는 2일 된 배양물로부터 준비되고 박테리아 현탁액은 McFarland 3 탁도(약 108 콜로니 형성 단위-CFU/mL). E-테스트 스트립은 박테리아 접종물을 적용한 후 건조된 한천 표면에 멸균 집게로 적용되며 플레이트는 미호기성 조건에서 37°C에서 배양됩니다. 결과는 72시간 후에 판독됩니다. EUCAST에 따라 내성을 정의하는 데 사용되는 MIC 임상 중단점은 다음과 같습니다. (>0.12mg/L). 클래리트로마이신 및 레보플록사신에 대한 유전자형 내성을 검출하기 위해 배양된 H. pylori 균주에서 실시간 PCR이 구현될 것입니다.

샘플 크기 계산 이 연구는 연구 중인 두 가지 박멸 요법, 즉 10일 병용 및 14일 하이브리드(동등성 시험) 사이의 동등성을 입증하거나 거부하도록 설계되었습니다. 이전 연구 결과에 따르면 치료 의도에서 85% 이상, 프로토콜별 분석에서 90% 이상의 박멸률이 두 요법 모두에서 발견되었습니다.17 국제 통계 규칙(FDA)에 따르면 두 요법은 박멸률 차이의 신뢰 구간이 15%를 초과하지 않는 경우 동등한 것으로 간주됩니다. Monte Carlo(500 X 500 실행) 시뮬레이션 시스템을 사용하고 기존 그리스 연구14-16에서 하이브리드 요법의 제균율이 치료 의도 분석에서 86~90%라는 점을 고려하여 각각 150명의 환자 샘플 크기를 계산했습니다. 연구에서 80%의 파워를 얻기 위해 치료 부문(10% 탈락률 포함).

통계 분석 비율 비교는 카이제곱 테스트를 사용하여 수행됩니다. 연속 비모수 데이터는 t 테스트를 사용하여 비교됩니다. 병용 요법 또는 하이브리드 요법으로 최종 치료 결과를 얻은 환자에서 H. pylori 박멸에 영향을 미치는 요인을 평가하기 위해 단계별 다변량 로지스틱 회귀 분석을 수행합니다.