Regime Concomitante Versus Híbrido para Erradicação de H. Pylori

PROTOCOLO DE PESQUISA:

TÍTULO "Regime concomitante de 10 dias versus regime híbrido de 14 dias como tratamento de erradicação de H. pylori de primeira linha em uma área de alta resistência à claritromicina. Um estudo de equivalência multicêntrico, randomizado."

INTRODUÇÃO

Helicobacter pylori (H. pylori) é um patógeno humano global implicado na patogênese de doenças prevalentes e graves, principalmente úlcera péptica e malignidade gástrica.1 Diretrizes recentes propõem a erradicação do H. pylori toda vez que for encontrado com os métodos de detecção usuais.2 A erradicação bem-sucedida depende em grande parte da escolha dos antibióticos aos quais o micróbio é mais sensível.3 As terapias usuais de primeira linha continham um inibidor da bomba de prótons (IBP) e dois antibióticos, claritromicina com amoxicilina ou metronidazol quando a amoxicilina não era indicada.4 As taxas de erradicação foram inicialmente aceitáveis, atingindo mais de 80% nas análises por protocolo.5,6 No entanto, nos últimos anos, o H. pylori desenvolveu um perfil de resistência cada vez mais alto, que atingiu mais de 20% na maioria dos países europeus, incluindo o nosso. Como consequência, as taxas de erradicação com regimes triplos diminuíram para porcentagens inferiores a 80% nas análises por protocolo.7-9 Os esquemas atualmente aceitáveis ​​incluem o já conhecido regime quádruplo contendo bismouth e os quádruplos sem bismouth, ou seja, concomitante, sequencial e híbrido.10,11 Em nosso país, o regime concomitante de 10 dias apresenta taxas de erradicação estáveis ​​e altas, significativamente melhores do que os regimes triplos e sequenciais padrão de mesma duração.12-14 Em dois estudos recentes, o concomitante teve uma vantagem significativa sobre o sequencial em cepas resistentes ao metronidazol, bem como em cepas duplamente resistentes à claritromicina e ao metronidazol.14,15 O regime híbrido é o regime de primeira linha menos estudado na Europa.16 Em um estudo recente, em uma população grega, um regime híbrido de 14 dias obteve resultados encorajadores e o único fator preditivo de falha foi a dupla resistência.17 Até o momento, não houve nenhum estudo comparativo entre regimes concomitantes de 10 dias e regimes híbridos de 14 dias.16

OBJETIVO DO ESTUDO Os investigadores planejaram um estudo de equivalência entre os regimes de 10 dias concomitantes e híbridos de 14 dias em uma população grega. O resultado primário dos investigadores é comparar as taxas de erradicação total entre esses dois regimes na intenção de tratar e por análises de protocolo. Os resultados secundários são comparar as taxas de erradicação em relação aos perfis de resistência genotípica e fenotípica, o efeito da resistência aos antibióticos na terapia, adesão do paciente, eventos adversos e avaliação econômica dos dois regimes.

PACIENTES - MÉTODOS

Seleção de pacientes Pacientes com 18 anos ou mais com dispepsia / ou anemia por deficiência de ferro, encaminhados para endoscopia digestiva alta e infectados com H. pylori (teste rápido da urease positivo), virgens de tratamento de erradicação de H. pylori, serão convidados a participar no estudo. Os critérios de exclusão são: idade inferior a 18 anos, presença de comorbilidades graves (i.e. cirrose hepática, insuficiência renal, doença hematológica, neurológica, psiquiátrica, cardiovascular ou pulmonar), cirurgia gástrica prévia, malignidades gástricas, síndrome de Zollinger-Elisson, alergia conhecida ou outras contraindicações aos medicamentos do estudo, tratamento anterior com H. pylori, uso de antibióticos, sais de bismuto, AINEs ou aspirina no mês anterior, uso de IBP nas duas semanas anteriores e não querer participar do estudo. Mulheres grávidas ou lactantes também serão excluídas.

Desenho do estudo O estudo será prospectivo. A endoscopia digestiva alta, incluindo duas biópsias antrais para teste rápido da urease (teste CLO), será realizada em cada paciente. Em pacientes testados positivos, duas amostras adicionais (do antro e do corpo) serão enviadas a um laboratório de referência para cultura e testes de suscetibilidade a antibióticos. Em casos com indicação para histologia ou resultados duvidosos do teste CLO, pelo menos duas amostras serão coletadas do antro e do corpo, respectivamente, para confirmar a gastrite por H. pylori usando coloração de hematoxilina-eosina e Giemsa modificado. Em casos duvidosos, um método imuno-histoquímico pode ser usado. Os pacientes com resultado positivo no teste de urease e/ou histologia serão alocados em qualquer um dos grupos de tratamento. Cada paciente assinará um consentimento informado para participar do estudo. Além disso, um histórico médico cuidadoso será obtido e um exame clínico completo será realizado (incluindo sangue apropriado ou outros exames, se indicado) antes da inclusão no estudo.

Os participantes serão designados aleatoriamente, em uma base de 1:1, para um dos dois grupos de tratamento: concomitante e híbrido. A randomização será organizada centralmente por um investigador assistente independente usando um método de randomização gerado por computador, usando um tamanho de bloco de quatro. Isso produzirá um número separado para cada paciente lacrado em um envelope opaco e mantido em seu consultório durante todo o estudo. Após obter o consentimento informado, os investigadores chamariam o assistente de pesquisa para abrir o envelope para o regime alocado. Todos os dados serão inseridos em um banco de dados informatizado e elaborados pelos pesquisadores participantes. O estudo não é cego para pacientes e médicos recrutadores, em relação ao regime de tratamento, como na maioria dos estudos randomizados controlados de erradicação de H. pylori.

Intervenções

Após a confirmação da infecção por H. pylori, os pacientes elegíveis aleatoriamente designados para o grupo de tratamento concomitante ou híbrido receberão:

• Concomitante por 10 dias, incluindo esomeprazol 40 mg duas vezes ao dia, amoxicilina 1g duas vezes ao dia, claritromicina 500 mg duas vezes ao dia e metronidazol 500 mg duas vezes ao dia.
• Ou Híbrido por 14 dias, incluindo 40 mg de esomeprazol duas vezes e amoxicilina 1g duas vezes, nos primeiros 7 dias, seguido de esomeprazol 40mg duas vezes, amoxicilina 1g duas vezes, claritromicina 500mg duas vezes e metronidazol 500mg duas vezes por dia, por mais 7 dias.

Esomeprazol será administrado antes e antibióticos após as refeições, em ambos os esquemas. No período pós-tratamento, os pacientes sintomáticos poderão usar antiácidos sob demanda. Antibióticos ou outros medicamentos que interfiram nos resultados do tratamento serão proibidos durante o período do estudo. A eficácia do tratamento será avaliada 4-6 semanas após o término da antibioticoterapia pelo teste respiratório de 13C-ureia (13C-UBT) realizado de acordo com o protocolo europeu padrão. Nos pacientes que necessitam de endoscopia de seguimento por úlcera péptica, sintomas persistentes ou recorrentes, o teste diagnóstico de escolha será o exame histológico de quatro amostras coletadas, aos pares, do antro e do corpo e coradas pelo Giemsa modificado.

Tolerabilidade e adesão Os efeitos colaterais do tratamento serão avaliados em uma entrevista clínica estruturada com um questionário específico preenchido imediatamente após o término da terapia de erradicação e na reavaliação final. Durante a entrevista, os pacientes serão solicitados a classificar a gravidade de cada evento adverso experimentado como "leve" (transitório e bem tolerado), "moderado" (causando desconforto e interferindo parcialmente nas atividades cotidianas comuns) ou "grave" (causando considerável interferência nas atividades diárias dos pacientes).18 Complicações incapacitantes ou com risco de vida serão classificadas como graves e serão relatadas à agência reguladora (Organização Nacional de Medicamentos). A adesão ao tratamento será avaliada fornecendo a todos os pacientes uma tabela impressa pré-estruturada com todas as dosagens ilustradas, solicitando que marquem cada vez que um comprimido foi consumido e tragam junto com qualquer comprimido não consumido, para contagem de comprimidos. No caso de discrepâncias encontradas entre a tabela impressa estruturada e a medicação residual, esta última será considerada para avaliar a adesão do paciente. A má adesão é definida como <90% do total de medicamentos tomados.

Cultura e testes de sensibilidade a antibióticos Isolamento de cepas clínicas de H. pylori As cepas clínicas de H. pylori serão isoladas de biópsias gástricas. Todas as biópsias serão colocadas em meio tioglicolato (Oxoid, Basingstoke, Reino Unido) e enviadas ao Laboratório de Microbiologia Médica (Hellenic Pasteur Institute) para isolamento de H. pylori dentro de 2-4 horas após a endoscopia. Após a adição de esferas de vidro estéreis, as amostras de biópsia serão agitadas vigorosamente e 100μl de homogeneizado serão cultivados por até 7 dias, a 37°C em condições microaerófilas (CampyPak-Plus, Becton-Dickinson, Cockeysville, MD), em ágar Columbia placas contendo antibióticos (vancomicina 10μg/mL, trimetoprim 10μg/mL, polimixina B 104 UI/L, anfotericina B 2μg/mL, ácido nalidíxico 10μg/mL, bacitracina 30μg/mL e fluorocitosina 5μg/mL), suplementado com 8%v/ v sangue de cavalo e 1% v/v Vitox (Oxoid, Basingstoke, Reino Unido). Varreduras de cultura, bem como colônias individuais serão coletadas e congeladas a -80°C, até serem usadas.

Teste de suscetibilidade a antibióticos O teste de suscetibilidade a antibióticos de H. pylori será realizado utilizando tiras E-test (BioMerieux, Marcy l'Étoile, França), de acordo com as instruções do fabricante, em meio de ágar Mueller Hinton (Beckton Dickinson) suplementado com 10% de sangue de cavalo . Resumidamente, as placas de ágar serão preparadas na hora e usadas dentro de 7 dias após sua preparação. O inóculo bacteriano será preparado a partir de uma cultura de 1 ou 2 dias e a suspensão bacteriana será ajustada para turbidez McFarland 3 (aprox. 108 unidades formadoras de colônias-UFC/mL). As tiras E-test serão aplicadas com pinça estéril na superfície do ágar seco, após a aplicação do inóculo bacteriano e as placas serão incubadas a 37°C sob condições microaerófilas. Os resultados serão lidos em 72 horas. Os pontos de corte clínicos MIC usados ​​para definir a resistência de acordo com o EUCAST serão: claritromicina (>0,5 mg/L), levofloxacina (>1 mg/L), tetraciclina (>1 mg/L), metronidazol (>8 mg/L) e amoxicilina (>0,12 mg/L). Para detectar a resistência genotípica à claritromicina e levofloxacina, uma PCR em tempo real será implementada em culturas de cepas de H. pylori.

Cálculo do tamanho da amostra O estudo é projetado para provar ou rejeitar a equivalência entre os dois regimes de erradicação em estudo, ou seja, 10 dias concomitantes e 14 dias híbridos (ensaio de equivalência). Com base nos resultados de estudos anteriores, taxas de erradicação acima de 85% na intenção de tratar e acima de 90% nas análises por protocolo foram encontradas para ambos os regimes.17 De acordo com as regras estatísticas internacionais (FDA), dois regimes são considerados equivalentes quando os intervalos de confiança da diferença entre suas taxas de erradicação não excedem 15%. Usando o sistema de simulação de Monte Carlo (500 X 500 execuções) e levando em conta que nos estudos gregos existentes14-16 as taxas de erradicação para regime híbrido estão entre 86 e 90% na análise de intenção de tratar, calculamos um tamanho de amostra de 150 pacientes em cada braço de tratamento (com uma taxa de abandono de 10%) para obter um poder de 80% no estudo.

Análise estatística As comparações de proporções serão feitas por meio do teste qui-quadrado. Dados não paramétricos contínuos serão comparados por meio do teste t. A análise de regressão logística multivariada passo a passo será realizada para avaliar os fatores que influenciam a erradicação do H. pylori em pacientes que tiveram um resultado final do tratamento com terapia concomitante ou híbrida.