Samtidigt kontra hybridregimen för H. Pylori-utrotning

FORSKNINGSPROTOKOLL:

TITEL "10 dagars samtidig kontra 14 dagars hybridregim som första linjens H. pylori-utrotningsbehandling i ett område med hög klaritromycinresistens. En multicenter, randomiserad, ekvivalensstudie."

INTRODUKTION

Helicobacter pylori (H. pylori) är en global mänsklig patogen som är inblandad i patogenesen av vanliga och allvarliga sjukdomar, främst magsår och magmalignitet.1 Nya riktlinjer föreslår utrotning av H. pylori varje gång den hittas med vanliga detektionsmetoder.2 Framgångsrik utrotning beror till stor del på valet av antibiotika där mikroben är mest känslig.3 Vanliga förstahandsbehandlingar innehöll en protonpumpshämmare (PPI) och två antibiotika, klaritromycin med amoxicillin eller metronidazol när amoxicillin inte var indicerat.4 Utrotningsfrekvenser har initialt varit acceptabla och nådde över 80 % i analyser enligt protokoll.5,6 Men på senare år har H. pylori utvecklat en allt högre resistensprofil som har nått över 20 % i de flesta europeiska länder, inklusive vårt. Som en konsekvens sjönk utrotningsfrekvensen med trippelkurer till procentandelar mindre än 80 % i analyser enligt protokoll.7-9 För närvarande acceptabla scheman inkluderar den redan kända bismouth-innehållande quadruple-regimen och icke-bismouth-quadruples, nämligen samtidiga, sekventiella och hybrida.10,11 I vårt land ger den samtidiga 10-dagarsregimen stabila och höga utrotningsfrekvenser som är betydligt bättre än standard-trippel- och sekventiella regimer av samma varaktighet.12-14 I två nyligen genomförda studier hade samtidig behandling en betydande fördel jämfört med sekventiell på metronidazolresistenta stammar såväl som på dubbla resistenta mot både klaritromycin- och metronidazolstammar.14,15 Hybridregimen är den mindre studerade förstahandsregimen i Europa.16 I en nyligen genomförd studie, på en grekisk befolkning, gav en 14 dagars hybridkur uppmuntrande resultat och den enda förutsägande faktorn för misslyckande har varit dubbel resistens.17 Hittills har det inte gjorts någon jämförande studie mellan 10 dagars samtidiga och 14 dagars hybridregimer.16

SYFTE MED STUDIEN Utredarna utformade ett ekvivalensförsök mellan 10 dagars samtidiga och 14 dagars hybridregimer i en grekisk population. Utredarnas primära resultat är att jämföra totala eradikeringshastigheter mellan dessa två regimer i avsikt att behandla och analyser enligt protokoll. Sekundära resultat är att jämföra eradikeringshastigheter med avseende på genotypiska och fenotypiska resistensprofiler, effekten av antibiotikaresistens på terapin, patientens följsamhet, biverkningar och ekonomisk utvärdering av de två regimerna.

PATIENTER - METODER

Patienturval Patienter som är 18 år eller äldre med dyspepsi/eller järnbristanemi, som hänvisar till övre GI-endoskopi och visar sig vara infekterade med H. pylori (positivt snabbt ureastest), som är naiva för H. pylori-utrotningsbehandling, kommer att bjudas in att delta. i studien. Uteslutningskriterier är: ålder under 18 år, förekomst av allvarliga komorbiditeter (dvs. levercirros, njursvikt, hematologisk, neurologisk, psykiatrisk, kardiovaskulär eller lungsjukdom), tidigare gastrisk kirurgi, magmaligna sjukdomar, Zollinger-Elissons syndrom, känd allergi eller andra kontraindikationer mot studiemedicinerna, tidigare H. pylori-behandling, användning av antibiotika , vismutsalter, NSAID eller aspirin under föregående månad, användning av PPI under de föregående två veckorna och inte villig att delta i studien. Gravida eller ammande kvinnor kommer också att uteslutas.

Studiedesign Studien kommer att vara prospektiv. Endoskopi av övre GI inklusive två antrala biopsier för snabbt ureastest (CLO-test) kommer att utföras på varje patient. Hos patienter som testats positivt kommer ytterligare två prover (från antrum och corpus) att skickas till ett referenslaboratorium för odlings- och antibiotikakänslighetstester. I fall med indikation för histologi eller tvetydiga CLO-testresultat kommer minst två prover att tas från antrum respektive corpus för att bekräfta H. pylori gastrit med användning av hematoxylin-eosin och modifierad Giemsa-färgning. I tvetydiga fall kan en immunhistokemisk metod användas. Patienter som testats positivt med ureastest och/eller histologi kommer att tilldelas endera behandlingsgruppen. Varje patient kommer att underteckna ett informerat samtycke för att delta i studien. Dessutom kommer en noggrann sjukdomshistoria att erhållas och en fullständig klinisk undersökning utförs (inklusive lämpliga blodprov eller andra tester om indikerat) innan inkludering i studien.

Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas, i en 1:1-basis, till en av två behandlingsgrupper, nämligen samtidig behandling och hybrid. Randomisering kommer att organiseras centralt av en oberoende assisterande utredare med hjälp av en datorgenererad randomiseringsmetod, med en blockstorlek på fyra. Detta kommer att producera ett separat nummer för varje patient som förseglas i ett ogenomskinligt kuvert och förvaras på hans kontor under hela studien. Efter att ha erhållit informerat samtycke skulle utredarna ringa forskningsassistenten för att öppna kuvertet för den tilldelade behandlingen. All data kommer att infogas i en databas och utarbetas av de deltagande utredarna. Studien är inte blind för patienter och rekryterande läkare, vad gäller behandlingsregimen, som i de flesta randomiserade kontrollerade H. pylori-utrotningsstudier.

Interventioner

Efter bekräftelsen av H. pylori-infektion kommer kvalificerade patienter som slumpmässigt tilldelas antingen samtidig eller hybridbehandlingsgrupp att få:

• Samtidigt i 10 dagar, inklusive 40 mg esomeprazol två gånger dagligen, amoxicillin 1 g två gånger dagligen, klaritromycin 500 mg två gånger dagligen och metronidazol 500 mg två gånger dagligen.
• Eller Hybrid i 14 dagar, inklusive 40 mg esomeprazol två gånger dagligen och amoxicillin 1 g två gånger dagligen, under de första 7 dagarna följt av esomeprazol 40 mg två gånger dagligen, amoxicillin 1 gram två gånger dagligen, klaritromycin 500 mg två gånger dagligen och metronidazol 500 mg två gånger dagligen, i ytterligare 7 dagar.

Esomeprazol kommer att ges före och antibiotika efter måltid, i båda regimerna. Under efterbehandlingsperioden kommer symtomatiska patienter att få använda antacida på begäran. Antibiotika eller andra mediciner som stör behandlingsresultaten kommer att vara förbjudna under studieperioden. Effekten av behandlingen kommer att utvärderas 4-6 veckor efter avslutad antibiotikabehandling genom 13C-urea utandningstest (13C-UBT) utfört enligt det europeiska standardprotokollet. Hos patienter som behöver en uppföljande endoskopi på grund av magsår, bestående eller återkommande symtom, kommer det diagnostiska testet att vara histologisk undersökning av fyra prover som tagits, i par, från antrum och från corpus och färgats av modifierad Giemsa.

Tolerabilitet och följsamhet Biverkningar av behandlingen kommer att bedömas på en strukturerad klinisk intervju med ett specifikt frågeformulär som fylls i omedelbart efter avslutad eradikeringsterapi och vid den slutliga omvärderingen. Under intervjun kommer patienter att uppmanas att gradera svårighetsgraden av varje biverkning som upplevs som "lindrig" (övergående och väl tolererad), "måttlig" (orsakar obehag och delvis stör vanliga vardagliga aktiviteter) eller "allvarlig" (som orsakar betydande störning av patienternas dagliga aktiviteter).18 Invalidiserande eller livshotande komplikationer kommer att klassificeras som allvarliga och kommer att rapporteras till tillsynsmyndigheten (National Organization of Medicines). Efterlevnaden av behandlingen kommer att bedömas genom att förse alla patienter med en förstrukturerad tryckt tabell med alla doser illustrerade, där man uppmanas att kryssa för varje gång ett piller har konsumerats och ta tillbaka det tillsammans med eventuella tabletter som inte har konsumerats, för pillerräkning. Om det upptäcks avvikelser mellan den strukturerade tryckta tabellen och resterande läkemedel, kommer det senare att beaktas för att utvärdera patientens följsamhet. Dålig vidhäftning definieras som <90 % av den totala medicineringen.

Odlings- och antibiotikakänslighetstest Isolering av kliniska H. pylori-stammar Kliniska H. pylori-stammar kommer att isoleras från magbiopsier. Alla biopsier kommer att placeras i tioglykolatmedium (Oxoid, Basingstoke, Storbritannien) och kommer att skickas till Laboratory of Medical Microbiology (Hellenic Pasteur Institute) för H. pylori-isolering inom 2-4 timmar efter endoskopi. Efter tillsats av sterila glaspärlor kommer biopsiprover att vortexas kraftigt och 100 μl homogenat kommer att odlas i upp till 7 dagar, vid 37°C under mikroaerofila förhållanden (CampyPak-Plus, Becton-Dickinson, Cockeysville, MD), på Columbia-agar plattor innehållande antibiotika (vankomycin 10μg/ml, trimetoprim 10μg/ml, polymyxin B 104 IE/L, amfotericin B 2μg/mL, nalidixinsyra 10μg/ml, bacitracin 30μg/ml och 5 % v/mL), kompletterat med fluorocytosin v hästblod och 1 % v/v Vitox (Oxoid, Basingstoke, Storbritannien). Kultursvep, såväl som enskilda kolonier kommer att samlas in och frysas vid -80°C, tills de används.

Antibiotikakänslighetstestning Antibiotikakänslighetstestning av H. pylori kommer att utföras med E-testremsor (BioMerieux, Marcy l'Étoile, Frankrike), enligt tillverkarens instruktioner, på Mueller Hinton-agarmedium (Beckton Dickinson) kompletterat med 10 % hästblod . Kortfattat kommer agarplattor att vara nyberedda och användas inom 7 dagar efter beredningen. Bakterieympning kommer att beredas från en 1 eller 2 dagar gammal kultur och bakteriesuspensionen kommer att justeras till McFarland 3 turbiditet (ca. 108 kolonibildande enheter-CFU/ml). E-testremsor kommer att appliceras med steril pincett på den torkade agarytan, efter applicering av det bakteriella inokulumet och plattorna kommer att inkuberas vid 37°C under mikroaerofila förhållanden. Resultaten läses av efter 72 timmar. MIC kliniska brytpunkter som används för att definiera resistens enligt EUCAST kommer att vara: klaritromycin (>0,5 mg/L), levofloxacin (>1 mg/L), tetracyklin (>1 mg/L), metronidazol (>8 mg/L) och amoxicillin (>0,12 mg/L). För att upptäcka genotypisk resistens mot klaritromycin och levofloxacin kommer en realtids-PCR att implementeras i odlade H. pylori-stammar.

Beräkning av provstorlek Studien är utformad för att bevisa eller förkasta ekvivalens mellan de två eradikeringsregimerna som studeras, nämligen 10 dagar samtidigt och 14 dagars hybrid (ekvivalensförsök). Baserat på resultaten från tidigare studier har utrotningsfrekvenser över 85 % i avsikt att behandla och över 90 % i per protokoll analyser hittats för båda regimerna.17 Enligt internationella statistiska regler (FDA) anses två regimer vara likvärdiga när konfidensintervallen för skillnaden mellan deras utrotningsfrekvens inte överstiger 15 %. Genom att använda Monte Carlo-simuleringssystemet (500 X 500 körningar) och med hänsyn till att i de befintliga grekiska studierna14-16 är utrotningsfrekvensen för hybridbehandling mellan 86 och 90 % i avsikt att behandla analys, beräknade vi en provstorlek på 150 patienter i varje behandlingsarm (med 10 % avhopp) för att få 80 % effekt i studien.

Statistisk analys Jämförelser av proportioner kommer att göras med hjälp av chi-kvadrattestet. Kontinuerliga icke-parametriska data kommer att jämföras med t-testet. Stegvis multivariat logistisk regressionsanalys kommer att utföras för att utvärdera faktorer som påverkar H. pylori-utrotning hos patienter som hade ett slutligt behandlingsresultat med antingen samtidig eller hybridterapi.