Samanaikainen vs. hybridihoito H. Pylorin hävittämiseksi

TUTKIMUSPROTOKOLLA:

OTSIKKO "10 päivän samanaikainen vs. 14 päivän hybridi-hoito ensimmäisen rivin H. pylori -hävityshoitona korkean klaritromysiiniresistenssin alueella. Monikeskus, satunnaistettu, vastaavuustutkimus."

JOHDANTO

Helicobacter pylori (H. pylori) on maailmanlaajuinen ihmisen patogeeni, joka on osallisena yleisten ja vakavien sairauksien, pääasiassa peptisen haavataudin ja mahalaukun pahanlaatuisuuden patogeneesissä.1 Viimeaikaiset ohjeet ehdottavat H. pylorin hävittämistä aina, kun se löydetään tavallisilla havaitsemismenetelmillä.2 Onnistunut hävittäminen riippuu suurelta osin antibioottien valinnasta, jolle mikrobi on enimmäkseen herkkä.3 Tavalliset ensilinjan hoidot sisälsivät protonipumpun estäjän (PPI) ja kaksi antibioottia, klaritromysiiniä amoksisilliinin kanssa tai metronidatsolia, kun amoksisilliinia ei ollut tarkoitettu.4 Hävitysasteet ovat olleet alun perin hyväksyttäviä, ja ne ovat saavuttaneet yli 80 % protokollakohtaisissa analyyseissä.5,6 Kuitenkin viime vuosina H. pylori on kehittänyt yhä korkeamman vastustuskykyprofiilin, joka on saavuttanut yli 20 % useimmissa Euroopan maissa, myös meidän. Tämän seurauksena hävittämisasteet kolminkertaisilla hoito-ohjelmilla laskivat alle 80 prosenttiin protokollakohtaisissa analyyseissä.7-9 Tällä hetkellä hyväksyttäviä järjestelmiä ovat jo tunnettu bismouthin sisältävä nelinkertainen hoito-ohjelma ja ei-bismouth-neljäshoito, nimittäin samanaikainen, peräkkäinen ja hybridi.10,11 Maassamme 10 päivän samanaikainen hoito tarjoaa vakaat ja korkeat hävittämisasteet, jotka ovat huomattavasti parempia kuin tavalliset samankestoiset kolminkertaiset ja peräkkäiset hoito-ohjelmat.12-14 Kahdessa äskettäin tehdyssä tutkimuksessa samanaikaisella tutkimuksella oli merkittävä etu verrattuna peräkkäisiin metronidatsoliresistentteihin kantoihin sekä kaksoisresistentteihin sekä klaritromysiini- että metronidatsolikantoihin.14,15 Hybridihoito on vähemmän tutkittu ensilinjan hoito-ohjelma Euroopassa.16 Hiljattain tehdyssä kreikkalaisväestössä tehdyssä tutkimuksessa 14 päivän hybridihoito tuotti rohkaisevia tuloksia, ja ainoa epäonnistumisen ennustava tekijä on ollut kaksoisvastus.17 Tähän mennessä ei ole tehty vertailevaa tutkimusta 10 päivän samanaikaisten ja 14 päivän hybridihoitojen välillä.16

TUTKIMUKSEN TARKOITUS Tutkijat suunnittelivat ekvivalenssikokeen 10 päivän samanaikaisten ja 14 päivän hybridihoitojen välillä kreikkalaisessa populaatiossa. Tutkijoiden ensisijainen tulos on vertailla näiden kahden hoito-ohjelman kokonaishävitysasteita hoitotarkoituksessa ja protokollan mukaisissa analyyseissä. Toissijaisina tuloksina verrataan hävittämisasteita genotyyppi- ja fenotyyppiresistenssiprofiilien, antibioottiresistenssin vaikutuksen hoitoon, potilaan hoitomyöntyvyyden, haittatapahtumien ja näiden kahden hoito-ohjelman taloudellisen arvioinnin suhteen.

POTILAS - MENETELMÄT

Potilasvalinta 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat potilaat, joilla on dyspepsia/tai raudanpuuteanemia, jotka ovat saaneet ylemmän maha-suolikanavan endoskopiaan ja joilla on todettu H. pylori-infektio (positiivinen nopea ureaasitesti), jotka eivät ole saaneet H. pylorin hävityshoitoa, kutsutaan osallistumaan. Tutkimuksessa. Poissulkemiskriteerit ovat: ikä alle 18 vuotta, vaikeiden samanaikaisten sairauksien esiintyminen (esim. maksakirroosi, munuaisten vajaatoiminta, hematologinen, neurologinen, psykiatrinen, sydän- ja verisuoni- tai keuhkosairaus), aiempi mahaleikkaus, mahalaukun pahanlaatuiset kasvaimet, Zollinger-Elissonin oireyhtymä, tiedetty allergia tai muut tutkimuslääkkeiden vasta-aiheet, aiempi H. pylori -hoito, antibioottien käyttö, vismuttisuoloja, tulehduskipulääkkeitä tai aspiriinia edellisen kuukauden aikana, PPI:n käyttö kahden edellisen viikon aikana eikä halunnut osallistua tutkimukseen. Myös raskaana olevat tai imettävät naiset suljetaan pois.

Tutkimuksen suunnittelu Tutkimus on tulevaisuus. Kullekin potilaalle suoritetaan ylemmän maha-suolikanavan endoskopia, joka sisältää kaksi antralibiopsiaa nopeaa ureaasitestiä (CLO-testi) varten. Positiivisilta potilailta lähetetään kaksi lisänäytettä (antrumista ja corpuksesta) vertailulaboratorioon viljely- ja antibioottiherkkyystestejä varten. Tapauksissa, joissa on aihetta histologiaan tai epäselviin CLO-testin tuloksiin, vähintään kaksi näytettä otetaan antrumista ja vastaavasti corpuksesta H. pylori -gastriitin vahvistamiseksi käyttämällä hematoksyliini-eosiinia ja modifioitua Giemsa-värjäystä. Epäselvissä tapauksissa voidaan käyttää immunohistokemiallista menetelmää. Potilaat, joiden testi on positiivinen ureaasitestillä ja/tai histologialla, jaetaan kumpaan tahansa hoitoryhmään. Jokainen potilas allekirjoittaa tietoisen suostumuksen osallistuakseen tutkimukseen. Lisäksi hankitaan huolellinen sairaushistoria ja suoritetaan täydellinen kliininen tutkimus (mukaan lukien asianmukaiset verikokeet tai muut testit tarvittaessa) ennen tutkimukseen sisällyttämistä.

Osallistujat jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 toiseen kahdesta hoitoryhmästä, nimittäin samanaikaiseen ja hybridihoitoon. Satunnaistamisen järjestää keskitetysti riippumaton apulaistutkija käyttäen tietokoneella luotua satunnaistusmenetelmää, jossa käytetään neljän lohkon kokoa. Tämä tuottaa erillisen numeron jokaiselle potilaalle, joka suljetaan läpinäkymättömässä kirjekuoressa ja jota säilytetään toimistossaan koko tutkimuksen ajan. Saatuaan tietoisen suostumuksen tutkijat kutsuvat tutkimusavustajaa avaamaan kirjekuoren määrättyä hoitoa varten. Kaikki tiedot lisätään tietokonetietokantaan, ja osallistuvat tutkijat laativat ne. Tutkimus ei ole sokkoutettavissa potilaille ja lääkäreille hoito-ohjelman suhteen, kuten useimmissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa H. pylorin hävittämistutkimuksissa.

Interventiot

Kun H. pylori -infektio on varmistettu, soveltuvat potilaat, jotka on satunnaisesti jaettu joko samanaikaiseen hoitoon tai hybridihoitoryhmään, saavat:

• Samanaikainen 10 päivän ajan, mukaan lukien 40 mg esomepratsolia 2 kertaa, amoksisilliinia 1 g 2 kertaa, klaritromysiiniä 500 mg 2 kertaa ja metronidatsolia 500 mg 2 kertaa kahdesti.
• Tai hybridi 14 päivän ajan, mukaan lukien 40 mg esomepratsolia kahdesti ja amoksisilliinia 1 g kahdesti, ensimmäiset 7 päivää, jonka jälkeen esomepratsoli 40 mg, amoksisilliini 1 g kahdesti, klaritromysiini 500 mg kahdesti ja metronidatsoli 500 mg kahdesti, vielä 7 päivää.

Esomepratsolia annetaan ennen ateriaa ja antibiootteja sen jälkeen molemmissa hoito-ohjelmissa. Hoidon jälkeisenä aikana oireilevat potilaat voivat käyttää antasideja tarpeen mukaan. Antibiootit tai muut hoitotuloksia häiritsevät lääkkeet ovat kiellettyjä opintojakson aikana. Hoidon tehokkuus arvioidaan 4-6 viikon kuluttua antibioottihoidon päättymisestä 13C-urea-hengitystestillä (13C-UBT), joka suoritetaan eurooppalaisen standardiprotokollan mukaisesti. Potilaille, jotka tarvitsevat seurantaa endoskopiaa mahahaavasairauksien, jatkuvien tai toistuvien oireiden vuoksi, valintatesti on histologinen tutkimus neljästä näytteestä, jotka on otettu pareittain antrumista ja rungosta ja jotka on värjätty modifioidulla Giemsalla.

Sietävyys ja hoitoon sitoutuminen Hoidon sivuvaikutukset arvioidaan strukturoidussa kliinisessä haastattelussa erityisellä kyselylomakkeella, joka täytetään välittömästi häätöhoidon päättymisen jälkeen ja lopullisessa uudelleenarvioinnissa. Haastattelun aikana potilaita pyydetään arvioimaan kunkin kokeman haittatapahtuman vakavuusaste "lieväksi" (ohimenevä ja hyvin siedetty), "kohtalaiseksi" (aiheuttaa epämukavuutta ja häiritsee osittain tavallisia päivittäisiä toimintoja) tai "vakava" (aiheuttaa huomattavaa potilaan päivittäiseen toimintaan häiritseminen).18 Toimintakyvyttömät tai hengenvaaralliset komplikaatiot luokitellaan vakaviksi ja niistä ilmoitetaan valvontaviranomaiselle (National Organisation of Medicines). Hoidon noudattamista arvioidaan antamalla kaikille potilaille valmiiksi jäsennelty painettu taulukko, jossa on kuvattu kaikki annokset ja jossa pyydetään rastittamaan joka kerta, kun pilleri on otettu, ja tuoda se takaisin yhdessä käyttämättä jääneiden tablettien kanssa pillerilaskentaa varten. Jos strukturoidun painetun taulukon ja jäännöslääkityksen välillä havaitaan eroja, jälkimmäinen otetaan huomioon arvioitaessa potilaan hoitoon sitoutumista. Huono hoitoon sitoutuminen määritellään alle 90 %:ksi otetun lääkkeen kokonaismäärästä.

Viljely- ja antibioottiherkkyystestit Kliinisten H. pylori -kantojen eristäminen Kliiniset H. pylori -kannat eristetään mahakoepalasta. Kaikki biopsiat sijoitetaan tioglykolaattialustaan ​​(Oxoid, Basingstoke, UK) ja lähetetään Laboratory of Medical Microbiologylle (Hellenic Pasteur Institute) H. pylori -eristystä varten 2-4 tunnin sisällä endoskopian jälkeen. Steriilien lasihelmien lisäämisen jälkeen biopsianäytteitä vorteksoidaan voimakkaasti ja 100 μl homogenaattia viljellään enintään 7 päivää 37 °C:ssa mikroaerofiilisissä olosuhteissa (CampyPak-Plus, Becton-Dickinson, Cockeysville, MD) Columbia-agarilla. antibiootteja sisältävät levyt (vankomysiini 10 μg/ml, trimetopriimi 10 μg/ml, polymyksiini B 104 IU/L, amfoterisiini B 2 μg/ml, nalidiksiinihappo 10 μg/ml, basitrasiini 30 μg/mL fluorosytosiinilla ja 5 % g/ml) v hevosen verta ja 1 % v/v Vitox (Oxoid, Basingstoke, UK). Viljelyt sekä yksittäiset pesäkkeet kerätään ja jäädytetään -80 °C:ssa, kunnes niitä käytetään.

Antibioottiherkkyystesti H. pylorin antibioottiherkkyystesti suoritetaan E-testiliuskoilla (BioMerieux, Marcy l'Étoile, Ranska) valmistajan ohjeiden mukaisesti Mueller Hinton -agar-elatusaineella (Beckton Dickinson), johon on lisätty 10 % hevosverta. . Lyhyesti sanottuna agarmaljat valmistetaan vasta ja käytetään 7 päivän kuluessa niiden valmistamisesta. Bakteerisiirros valmistetaan 1 tai 2 päivää vanhasta viljelmästä ja bakteerisuspensio säädetään McFarland 3 -sameuden mukaiseksi (n. 108 pesäkettä muodostavaa yksikköä - CFU/ml). E-testiliuskat asetetaan steriileillä pihdeillä kuivatulle agarin pinnalle bakteerisiirrosteen levittämisen jälkeen ja levyjä inkuboidaan 37 °C:ssa mikroaerofiilisissä olosuhteissa. Tulokset luetaan 72 tunnin kuluttua. MIC-kliiniset raja-arvot, joita käytetään resistenssin määrittämiseen EUCASTin mukaan, ovat: klaritromysiini (>0,5 mg/l), levofloksasiini (>1 mg/l), tetrasykliini (>1 mg/l), metronidatsoli (>8 mg/l) ja amoksisilliini (> 0,12 mg/l). Genotyyppisen resistenssin havaitsemiseksi klaritromysiinille ja levofloksasiinille toteutetaan reaaliaikainen PCR viljellyissä H. pylori -kannoissa.

Otoskoon laskenta Tutkimus on suunniteltu osoittamaan tai hylkäämään vastaavuus kahden tutkittavan hävittämisohjelman välillä, eli 10 päivän samanaikaisen ja 14 päivän hybridin (ekvivalenssikoe). Aiempien tutkimusten tulosten perusteella molemmissa hoito-ohjelmissa on havaittu yli 85 %:n hävittämisastetta hoitoaikeissa ja yli 90 % protokollakohtaisissa analyyseissä.17 Kansainvälisten tilastosääntöjen (FDA) mukaan kahta hoitoa pidetään samanarvoisena, kun niiden hävittämisasteiden eron luottamusvälit eivät ylitä 15 %. Käyttämällä Monte Carlon (500 x 500 ajoa) simulaatiojärjestelmää ja ottamalla huomioon, että olemassa olevissa kreikkalaisissa tutkimuksissa14-16 hävittämisasteet hybridi-ohjelmassa ovat 86-90 % aikomuksena hoitaa analyysia, laskemme otoskoon 150 potilasta kussakin. hoitohaarassa (10 %:n keskeyttämisaste), jotta tutkimuksessa saadaan 80 % tehoa.

Tilastollinen analyysi Suhteiden vertailut tehdään khin neliötestillä. Jatkuvaa ei-parametrista dataa verrataan käyttämällä t-testiä. Vaiheittainen monimuuttujalogistinen regressioanalyysi suoritetaan H. pylorin hävittämiseen vaikuttavien tekijöiden arvioimiseksi potilailla, joilla oli lopullinen hoitotulos joko samanaikaisella tai hybridihoidolla.