Régime concomitant versus régime hybride pour l'éradication de H. Pylori

PROTOCOLE DE RECHERCHE :

TITLE "Régime concomitant de 10 jours contre régime hybride de 14 jours comme traitement de première intention pour l'éradication de H. pylori dans une zone à forte résistance à la clarithromycine. Un essai d'équivalence multicentrique, randomisé."

INTRODUCTION

Helicobacter pylori (H. pylori) est un agent pathogène humain mondial impliqué dans la pathogenèse de maladies prévalentes et graves, principalement l'ulcère peptique et la malignité gastrique.1 Des directives récentes proposent l'éradication de H. pylori chaque fois qu'il est trouvé avec les méthodes de détection habituelles.2 Le succès de l'éradication dépend en grande partie du choix des antibiotiques auxquels le microbe est le plus sensible.3 Les thérapies de première ligne habituelles contenaient un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) et deux antibiotiques, la clarithromycine avec amoxicilline ou le métronidazole lorsque l'amoxicilline n'était pas indiquée.4 Les taux d'éradication ont été initialement acceptables, atteignant plus de 80 % dans les analyses per protocole.5,6 Cependant, ces dernières années, H. pylori a développé un profil de résistance de plus en plus élevé qui a atteint plus de 20 % dans la plupart des pays européens, y compris le nôtre. En conséquence, les taux d'éradication avec les schémas thérapeutiques triples ont diminué à des pourcentages inférieurs à 80 % dans les analyses per protocole.7-9 Les schémas actuellement acceptables incluent le schéma quadruple déjà connu contenant du bismouth et les quadruples non bismouth, à savoir concomitants, séquentiels et hybrides.10,11 Dans notre pays, le régime concomitant de 10 jours présente des taux d'éradication stables et élevés qui sont significativement meilleurs que les régimes standards triples et séquentiels de même durée.12-14 Dans deux études récentes, la concomitance présentait un avantage significatif par rapport aux souches séquentielles résistantes au métronidazole ainsi qu'aux souches résistantes à la fois à la clarithromycine et au métronidazole.14,15 Le régime hybride est le régime de première intention le moins étudié en Europe.16 Dans une étude récente, sur une population grecque, un régime hybride de 14 jours a obtenu des résultats encourageants et le seul facteur prédictif d'échec a été la double résistance.17 À ce jour, il n'y a pas eu d'étude comparative entre les régimes concomitants de 10 jours et hybrides de 14 jours.16

OBJECTIF DE L'ÉTUDE Les chercheurs ont conçu un essai d'équivalence entre les régimes concomitants de 10 jours et hybrides de 14 jours dans une population grecque. Le principal objectif des chercheurs est de comparer les taux d'éradication totaux entre ces deux régimes en intention de traiter et selon les analyses de protocole. Les résultats secondaires consistent à comparer les taux d'éradication en ce qui concerne les profils de résistance génotypique et phénotypique, l'effet de la résistance aux antibiotiques sur le traitement, l'observance du patient, les événements indésirables et l'évaluation économique des deux régimes.

PATIENTS - MÉTHODES

Sélection des patients Les patients de 18 ans ou plus souffrant de dyspepsie / ou d'anémie ferriprive, référant pour une endoscopie gastro-intestinale haute et trouvés infectés par H. pylori (test rapide d'uréase positif), naïfs de traitement d'éradication de H. pylori, seront invités à participer dans l'étude. Les critères d'exclusion sont : l'âge inférieur à 18 ans, la présence de comorbidités graves (c'est-à-dire cirrhose du foie, insuffisance rénale, maladie hématologique, neurologique, psychiatrique, cardiovasculaire ou pulmonaire), chirurgie gastrique antérieure, tumeurs malignes gastriques, syndrome de Zollinger-Elisson, allergie connue ou autres contre-indications aux médicaments à l'étude, traitement antérieur contre H. pylori, utilisation d'antibiotiques, sels de bismuth, AINS ou aspirine au cours du mois précédent, utilisation d'IPP au cours des deux semaines précédentes et refus de participer à l'étude. Les femmes enceintes ou allaitantes seront également exclues.

Conception de l'étude L'étude sera prospective. Une endoscopie gastro-intestinale haute comprenant deux biopsies antrales pour un test rapide d'uréase (CLO-test) sera réalisée chez chaque patient. Chez les patients testés positifs, deux échantillons supplémentaires (provenant de l'antre et du corpus) seront envoyés à un laboratoire de référence pour culture et tests de sensibilité aux antibiotiques. En cas d'indication d'histologie ou de résultats équivoques du test CLO, au moins deux échantillons seront prélevés de l'antre et du corpus respectivement, pour confirmer la gastrite à H. pylori en utilisant l'hématoxyline-éosine et la coloration Giemsa modifiée. Dans les cas équivoques, une méthode immunohistochimique peut être utilisée. Les patients testés positifs par test d'uréase et/ou histologie seront affectés à l'un ou l'autre des groupes de traitement. Chaque patient signera un consentement éclairé afin de participer à l'étude. De plus, des antécédents médicaux minutieux seront obtenus et un examen clinique complet effectué (y compris des tests sanguins appropriés ou d'autres tests si indiqué) avant l'inclusion dans l'étude.

Les participants seront assignés au hasard, sur une base 1:1, à l'un des deux groupes de traitement, à savoir concomitant et hybride. La randomisation sera organisée de manière centralisée par un enquêteur assistant indépendant utilisant une méthode de randomisation générée par ordinateur, en utilisant une taille de bloc de quatre. Cela produira un numéro distinct pour chaque patient scellé dans une enveloppe opaque et conservé dans son bureau tout au long de l'étude. Après avoir obtenu le consentement éclairé, les enquêteurs appelaient l'assistant de recherche pour ouvrir l'enveloppe du régime attribué. Toutes les données seront insérées dans une base de données informatique et élaborées par les enquêteurs participants. L'essai n'est pas en aveugle pour les patients et les médecins recruteurs, en ce qui concerne le régime de traitement, comme dans la plupart des essais contrôlés randomisés d'éradication de H. pylori.

Interventions

Après la confirmation de l'infection à H. pylori, les patients éligibles assignés au hasard à un groupe de traitement concomitant ou hybride recevront :

• Concomitant pendant 10 jours, dont 40 mg d'ésoméprazole bid, amoxicilline 1 g bid, clarithromycine 500 mg bid et métronidazole 500 mg bid.
• Ou Hybride pendant 14 jours, comprenant 40 mg d'ésoméprazole bid et amoxicilline 1 g bid, pendant les 7 premiers jours suivis d'ésoméprazole 40 mg bid, amoxicilline 1 g bid, clarithromycine 500 mg bid et métronidazole 500 mg bid, pendant 7 jours supplémentaires.

L'ésoméprazole sera administré avant et les antibiotiques après les repas, dans les deux régimes. Dans la période post-traitement, les patients symptomatiques seront autorisés à utiliser des antiacides sur demande. Les antibiotiques ou autres médicaments interférant avec les résultats du traitement seront interdits pendant la période d'étude. L'efficacité du traitement sera évaluée 4 à 6 semaines après la fin de l'antibiothérapie par un test respiratoire à l'urée 13C (13C-UBT) effectué selon le protocole européen standard. Chez les patients nécessitant une endoscopie de contrôle en raison d'un ulcère peptique, de symptômes persistants ou récurrents, le test diagnostique de choix sera l'examen histologique de quatre échantillons prélevés, par paires, de l'antre et du corpus et colorés au Giemsa modifié.

Tolérance et observance Les effets secondaires du traitement seront évalués lors d'un entretien clinique structuré avec un questionnaire spécifique rempli immédiatement après la fin du traitement d'éradication et lors de la réévaluation finale. Au cours de l'entretien, les patients seront invités à évaluer la gravité de chaque événement indésirable ressenti comme « léger » (passager et bien toléré), « modéré » (provoquant une gêne et interférant partiellement avec les activités quotidiennes courantes) ou « sévère » (provoquant des interférence avec les activités quotidiennes des patients).18 Les complications invalidantes ou potentiellement mortelles seront classées comme graves et seront signalées à l'organisme de réglementation (Organisation nationale des médicaments). L'adhésion au traitement sera évaluée en fournissant à tous les patients un tableau imprimé pré-structuré avec tous les dosages illustrés, demandant de cocher chaque fois qu'un comprimé a été consommé et de le rapporter avec tout comprimé non consommé, pour le comptage des comprimés. En cas de divergences constatées entre le tableau imprimé structuré et la médication résiduelle, cette dernière sera prise en compte pour évaluer l'adhésion du patient. Une mauvaise observance est définie comme < 90 % du total des médicaments pris.

Culture et tests de sensibilité aux antibiotiques Isolement des souches cliniques de H. pylori Les souches cliniques de H. pylori seront isolées à partir de biopsies gastriques. Toutes les biopsies seront placées dans un milieu au thioglycolate (Oxoid, Basingstoke, Royaume-Uni) et seront envoyées au Laboratoire de microbiologie médicale (Institut hellénique Pasteur) pour l'isolement de H. pylori dans les 2 à 4 heures suivant l'endoscopie. Après l'ajout de billes de verre stériles, les échantillons de biopsie seront vigoureusement vortexés et 100 μl d'homogénat seront cultivés jusqu'à 7 jours, à 37 ° C dans des conditions microaérophiles (CampyPak-Plus, Becton-Dickinson, Cockeysville, MD), sur gélose Columbia boîtes contenant des antibiotiques (vancomycine 10μg/mL, triméthoprime 10μg/mL, polymyxine B 104 UI/L, amphotéricine B 2μg/mL, acide nalidixique 10μg/mL, bacitracine 30μg/mL et fluorocytosine 5μg/mL), additionnées de 8%v/ v sang de cheval et 1 % v/v Vitox (Oxoid, Basingstoke, Royaume-Uni). Des balayages de culture, ainsi que des colonies individuelles seront prélevés et congelés à -80°C, jusqu'à leur utilisation.

Tests de sensibilité aux antibiotiques Les tests de sensibilité aux antibiotiques de H. pylori seront effectués à l'aide de bandelettes de test E (BioMérieux, Marcy l'Étoile, France), conformément aux instructions du fabricant, sur un milieu de gélose Mueller Hinton (Beckton Dickinson) additionné de 10 % de sang de cheval. . Brièvement, les plaques de gélose seront fraîchement préparées et utilisées dans les 7 jours suivant leur préparation. L'inoculum bactérien sera préparé à partir d'une culture âgée de 1 ou 2 jours et la suspension bactérienne sera ajustée à la turbidité McFarland 3 (env. 108 unités formant colonies - UFC/mL). Les bandelettes de test électronique seront appliquées avec des pinces stériles sur la surface de gélose séchée, après l'application de l'inoculum bactérien et les plaques seront incubées à 37 °C dans des conditions microaérophiles. Les résultats seront lus à 72 heures. Les seuils cliniques de la CMI utilisés pour définir la résistance selon EUCAST seront : clarithromycine (>0,5 mg/L), lévofloxacine (>1 mg/L), tétracycline (>1 mg/L), métronidazole (>8 mg/L) et amoxicilline (>0,12mg/L). Pour détecter la résistance génotypique à la clarithromycine et à la lévofloxacine, une PCR en temps réel sera mise en œuvre dans des souches de H. pylori en culture.

Calcul de la taille de l'échantillon L'étude est conçue pour prouver ou infirmer l'équivalence entre les deux régimes d'éradication à l'étude, à savoir 10 jours concomitants et 14 jours hybrides (essai d'équivalence). Sur la base des résultats d'études précédentes, des taux d'éradication supérieurs à 85 % en intention de traiter et supérieurs à 90 % dans les analyses per protocole ont été trouvés pour les deux régimes.17 Selon les règles statistiques internationales (FDA), deux régimes sont considérés comme équivalents lorsque les intervalles de confiance de la différence entre leurs taux d'éradication ne dépassent pas 15 %. En utilisant le système de simulation Monte Carlo (500 X 500 séries) et en tenant compte du fait que dans les études grecques existantes14-16, les taux d'éradication pour le régime hybride se situent entre 86 et 90 % dans l'analyse en intention de traiter, nous avons calculé une taille d'échantillon de 150 patients dans chaque cas. bras de traitement (avec un taux d'abandon de 10 %) afin d'obtenir une puissance de 80 % dans l'étude.

Analyse statistique Les comparaisons de proportions seront effectuées à l'aide du test du chi carré. Les données continues non paramétriques seront comparées à l'aide du test t. Une analyse de régression logistique multivariée par étapes sera effectuée pour évaluer les facteurs influençant l'éradication de H. pylori chez les patients qui ont eu un résultat final de traitement avec un traitement concomitant ou hybride.