Сопутствующая схема в сравнении с гибридной для эрадикации H. Pylori

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ:

НАЗВАНИЕ «10-дневная сопутствующая схема против 14-дневной гибридной схемы в качестве первой линии эрадикационной терапии H. pylori в зоне с высокой резистентностью к кларитромицину. Многоцентровое рандомизированное исследование эквивалентности».

ВВЕДЕНИЕ

Хеликобактер пилори (H. pylori) является глобальным патогеном человека, участвующим в патогенезе распространенных и серьезных заболеваний, в основном язвенной болезни и злокачественных новообразований желудка. Успешная эрадикация во многом зависит от выбора антибиотиков, к которым микроб наиболее чувствителен3. Обычная терапия первой линии включала ингибитор протонной помпы (ИПП) и два антибиотика: кларитромицин с амоксициллином или метронидазол, когда амоксициллин не был показан.4 Показатели эрадикации изначально были приемлемыми, достигая более 80% в анализах согласно протоколу.5,6 Однако в последние годы у H. pylori развился все более высокий профиль резистентности, который достиг более 20% в большинстве европейских стран, включая нашу. Как следствие, показатели эрадикации при тройных схемах лечения снизились до менее 80% при анализе по протоколу.7-9 Приемлемые в настоящее время схемы включают уже известную четырехкомпонентную схему, содержащую висмут, и четырехкомпонентную схему без бисмута, а именно сопутствующую, последовательную и гибридную.10,11 В нашей стране 10-дневный сопутствующий режим обеспечивает стабильные и высокие показатели эрадикации, которые значительно лучше, чем стандартные тройные и последовательные режимы той же продолжительности.12-14 В двух недавних исследованиях сопутствующее лечение имело значительное преимущество перед последовательным на штаммах, устойчивых к метронидазолу, а также на штаммах, устойчивых как к кларитромицину, так и к метронидазолу.14,15 Гибридная схема является менее изученной схемой первого ряда в Европе.16 В недавнем исследовании греческой популяции 14-дневный гибридный режим дал обнадеживающие результаты, и единственным прогностическим фактором неудачи была двойная резистентность.17 На сегодняшний день не проводилось никаких сравнительных исследований между 10-дневным одновременным и 14-дневным гибридным режимами.16

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследователи разработали исследование эквивалентности между 10-дневной сопутствующей и 14-дневной гибридной схемами у греческой популяции. Первичным результатом исследователей является сравнение общих показателей эрадикации между этими двумя схемами в соответствии с протоколом лечения. Вторичные результаты заключаются в сравнении показателей эрадикации в отношении профилей генотипической и фенотипической резистентности, влияния устойчивости к антибиотикам на терапию, приверженности пациента, нежелательных явлений и экономической оценки двух режимов.

ПАЦИЕНТЫ - МЕТОДЫ

Отбор пациентов Пациенты в возрасте 18 лет и старше с диспепсией/или железодефицитной анемией, направленные на эндоскопию верхних отделов желудочно-кишечного тракта и инфицированные H. pylori (положительный экспресс-тест на уреазу), ранее не получавшие эрадикационного лечения H. pylori, будут приглашены к участию. В исследовании. Критерии исключения: возраст до 18 лет, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (т. цирроз печени, почечная недостаточность, гематологические, неврологические, психиатрические, сердечно-сосудистые или легочные заболевания), предшествующие операции на желудке, злокачественные новообразования желудка, синдром Золлингера-Элиссона, известная аллергия или другие противопоказания к исследуемым препаратам, предшествующее лечение H. pylori, использование антибиотиков, соли висмута, НПВП или аспирин в предыдущем месяце, использование ИПП в предыдущие две недели и нежелание участвовать в исследовании. Беременные или кормящие женщины также будут исключены.

Дизайн исследования Исследование будет проспективным. Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта, включая две биопсии антрального отдела для быстрого уреазного теста (CLO-test), будет проводиться каждому пациенту. У пациентов с положительным тестом два дополнительных образца (из антрального отдела и тела желудка) будут отправлены в референс-лабораторию для посева и определения чувствительности к антибиотикам. В случаях с указанием на гистологию или сомнительными результатами CLO-теста будет взято по крайней мере два образца из антрального отдела и тела желудка, соответственно, для подтверждения гастрита H. pylori с использованием гематоксилин-эозина и модифицированного окрашивания по Гимзе. В сомнительных случаях можно использовать иммуногистохимический метод. Пациенты с положительным результатом уреазного теста и/или гистологического исследования будут распределены в любую группу лечения. Каждый пациент подпишет информированное согласие на участие в исследовании. Кроме того, перед включением в исследование будет получен тщательный медицинский анамнез и проведено полное клиническое обследование (включая соответствующие анализы крови или другие анализы, если это необходимо).

Участники будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 в одну из двух групп лечения, а именно в сопутствующую и гибридную. Рандомизация будет организована централизованно независимым помощником исследователя с использованием компьютерного метода рандомизации с использованием блока размером четыре. В результате будет получен отдельный номер для каждого пациента, запечатанный в непрозрачный конверт и хранящийся в его кабинете на протяжении всего исследования. После получения информированного согласия исследователи звонили научному сотруднику, чтобы открыть конверт с назначенным режимом. Все данные будут внесены в компьютерную базу данных и обработаны участвующими исследователями. Исследование не является слепым для пациентов и набирающих врачей в отношении схемы лечения, как в большинстве рандомизированных контролируемых исследований по эрадикации H. pylori.

Вмешательства

После подтверждения инфекции H. pylori подходящие пациенты, случайным образом распределенные в группу сопутствующего или гибридного лечения, получат:

• Одновременно в течение 10 дней, включая 40 мг эзомепразола 2 раза в сутки, амоксициллина 1 г 2 раза в сутки, кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки и метронидазола 500 мг 2 раза в сутки.
• Или гибрид в течение 14 дней, включая эзомепразол 40 мг 2 раза в день и амоксициллин 1 г 2 раза в день в течение первых 7 дней, затем эзомепразол 40 мг 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день и метронидазол 500 мг 2 раза в день в течение еще 7 дней.

Эзомепразол будет вводиться до еды, а антибиотики – после еды в обоих режимах. В послелечебный период пациентам с симптомами будет разрешено использовать антациды по требованию. Антибиотики или другие лекарства, влияющие на результаты лечения, будут запрещены в течение периода исследования. Эффективность лечения оценивают через 4-6 недель после завершения антибактериальной терапии с помощью 13С-мочевинного дыхательного теста (13С-УДТ), проводимого по стандартному европейскому протоколу. У пациентов, нуждающихся в повторной эндоскопии из-за язвенной болезни, персистирующих или рецидивирующих симптомов, диагностическим тестом выбора будет гистологическое исследование четырех образцов, взятых попарно из антрального отдела и из тела желудка и окрашенных модифицированным красителем Гимза.

Переносимость и приверженность лечению. Побочные эффекты лечения будут оцениваться в ходе структурированного клинического интервью с использованием специальной анкеты, заполняемой сразу после окончания эрадикационной терапии и при окончательной повторной оценке. Во время опроса пациентов попросят оценить тяжесть каждого нежелательного явления как «легкую» (кратковременную и хорошо переносимую), «умеренную» (вызывающую дискомфорт и частично нарушающую повседневную деятельность) или «тяжелую» (вызывающую значительный дискомфорт). вмешательство в повседневную деятельность пациентов)18. Инвалидизирующие или опасные для жизни осложнения будут классифицироваться как серьезные, и о них будет сообщено регулирующему органу (Национальной организации лекарственных средств). Приверженность лечению будет оцениваться путем предоставления всем пациентам предварительно структурированной печатной таблицы со всеми проиллюстрированными дозировками, с просьбой отмечать каждый раз, когда была выпита таблетка, и приносить ее вместе с любой непринятой таблеткой для подсчета таблеток. В случае обнаружения расхождений между структурированной печатной таблицей и остатками лекарств, последние будут учитываться для оценки приверженности пациента лечению. Плохая приверженность определяется как <90% от общего количества принимаемых лекарств.

Посев и тесты на чувствительность к антибиотикам. Выделение клинических штаммов H. pylori. Клинические штаммы H. pylori будут выделены из биоптатов желудка. Все биоптаты будут помещены в тиогликолевую среду (Oxoid, Бейзингсток, Великобритания) и отправлены в лабораторию медицинской микробиологии (Греческий институт Пастера) для выделения H. pylori в течение 2-4 часов после эндоскопии. После добавления стерильных стеклянных шариков образцы биопсии энергично встряхивают и 100 мкл гомогената культивируют в течение 7 дней при 37°C в микроаэрофильных условиях (CampyPak-Plus, Becton-Dickinson, Cockeysville, MD) на колумбийском агаре. планшеты, содержащие антибиотики (ванкомицин 10 мкг/мл, триметоприм 10 мкг/мл, полимиксин B 104 МЕ/л, амфотерицин B 2 мкг/мл, налидиксовая кислота 10 мкг/мл, бацитрацин 30 мкг/мл и фторцитозин 5 мкг/мл), дополненные 8%v/ v лошадиная кровь и 1% v/v Vitox (Oxoid, Basingstoke, UK). Образцы культур, а также отдельные колонии собирают и замораживают при температуре -80°C до использования.

Тестирование чувствительности к антибиотикам Тестирование чувствительности H. pylori к антибиотикам будет проводиться с использованием Е-тест-полосок (BioMerieux, Marcy l'Étoile, Франция) в соответствии с инструкциями производителя на агаровой среде Мюллера-Хинтона (Beckton Dickinson), дополненной 10% лошадиной крови. . Вкратце, чашки с агаром должны быть приготовлены свежеприготовленными и использованы в течение 7 дней после их приготовления. Бактериальный инокулят готовят из 1- или 2-дневной культуры, а бактериальную суспензию доводят до мутности по шкале МакФарланда 3 (ок. 108 колониеобразующих единиц-КОЕ/мл). Е-тест-полоски наносят стерильным пинцетом на высушенную поверхность агара, после чего наносят бактериальный инокулят и планшеты инкубируют при 37°С в микроаэрофильных условиях. Результаты будут прочитаны через 72 часа. Клинические пограничные значения МИК, используемые для определения резистентности в соответствии с EUCAST, будут следующими: кларитромицин (>0,5 мг/л), левофлоксацин (>1 мг/л), тетрациклин (>1 мг/л), метронидазол (>8 мг/л) и амоксициллин. (>0,12 мг/л). Для выявления генотипической устойчивости к кларитромицину и левофлоксацину в культивируемых штаммах H. pylori будет проведена ПЦР в реальном времени.

Расчет размера выборки Исследование предназначено для подтверждения или опровержения эквивалентности двух изучаемых схем эрадикации, а именно 10-дневной одновременной и 14-дневной гибридной (испытание эквивалентности). На основании результатов предыдущих исследований для обеих схем были обнаружены уровни эрадикации более 85% при назначении лечения и более 90% при анализе согласно протоколу.17 Согласно международным статистическим правилам (FDA) две схемы считаются эквивалентными, когда доверительные интервалы разницы между их показателями эрадикации не превышают 15%. Используя систему моделирования Монте-Карло (500 X 500 запусков) и принимая во внимание, что в существующих греческих исследованиях14-16 уровень эрадикации для гибридного режима составляет от 86 до 90% в намерении провести анализ, мы рассчитали размер выборки из 150 пациентов в каждом случае. лечебная группа (с показателем отсева 10%), чтобы получить 80% мощности в исследовании.

Статистический анализ Сравнение пропорций будет выполнено с использованием критерия хи-квадрат. Непрерывные непараметрические данные будут сравниваться с использованием t-критерия. Будет проведен пошаговый многомерный логистический регрессионный анализ для оценки факторов, влияющих на эрадикацию H. pylori у пациентов, у которых был окончательный результат лечения либо сопутствующей, либо гибридной терапией.