Egyidejű versus hibrid kezelési rend a H. Pylori felszámolására

KUTATÁSI PROTOKOLL:

CÍM "10 napos egyidejű versus 14 napos hibrid séma első vonalbeli H. pylori eradikációs kezelésként magas klaritromicin rezisztencia területen. Egy multicentrikus, randomizált, ekvivalencia vizsgálat."

BEVEZETÉS

Helicobacter pylori (H. pylori) egy globális humán kórokozó, amely elterjedt és súlyos betegségek, elsősorban peptikus fekélybetegség és gyomorrák patogenezisében vesz részt.1 A legújabb irányelvek a H. pylori eradikációját javasolják minden alkalommal, amikor a szokásos kimutatási módszerekkel észlelik.2 A sikeres eradikáció nagymértékben függ az antibiotikumok megválasztásától, amelyekre a mikroba leginkább érzékeny.3 A szokásos első vonalbeli terápiák protonpumpa-gátlót (PPI) és két antibiotikumot, klaritromicint amoxicillinnel vagy metronidazolt tartalmaztak, ha az amoxicillin nem javallt.4 Az eradikációs ráta kezdetben elfogadható volt, a protokollonkénti elemzések során elérte a 80%-ot.5,6 Az utóbbi években azonban a H. pylori egyre magasabb rezisztenciaprofilt fejlesztett ki, amely a legtöbb európai országban, így nálunk is elérte a 20%-ot. Ennek következtében a háromszoros kezelési rendekkel végzett eradikációs ráta 80% alá esett a protokollonkénti elemzésekben.7-9 A jelenleg elfogadható sémák közé tartozik a már ismert bismouth-tartalmú négyszeres kezelés és a nem bismouth-négyszeres kezelés, nevezetesen egyidejű, szekvenciális és hibrid.10,11 Hazánkban a 10 napos egyidejű kezelés stabil és magas eradikációs rátát jelent, amely lényegesen jobb, mint az azonos időtartamú standard hármas és szekvenciális kezelések.12-14 Két közelmúltbeli tanulmányban az egyidejű alkalmazás jelentős előnnyel rendelkezett a metronidazolrezisztens törzsekkel szemben, valamint a klaritromicinre és metronidazolra egyaránt rezisztens törzsekkel szemben.14,15 A hibrid kezelés a kevésbé tanulmányozott első vonalbeli kezelés Európában.16 Egy görög populáción végzett közelmúltbeli tanulmányban a 14 napos hibrid kezelés biztató eredményeket ért el, és a sikertelenség egyetlen előrejelző tényezője a kettős ellenállás volt.17 A mai napig nem végeztek összehasonlító vizsgálatot a 10 napos egyidejű és a 14 napos hibrid kezelések között.

A VIZSGÁLAT CÉLJA A vizsgálók egy ekvivalencia-próbát terveztek a 10 napos egyidejű és a 14 napos hibrid kezelési rend között egy görög populációban. A vizsgálók elsődleges eredménye az, hogy összehasonlítsák a teljes eradikációs arányt e két séma között a kezelési szándék és a protokoll szerinti elemzések szempontjából. A másodlagos eredmények az eradikációs arányok összehasonlítása a genotípusos és fenotípusos rezisztencia profilok, az antibiotikum-rezisztencia terápiára gyakorolt ​​hatása, a beteg együttműködése, a nemkívánatos események és a két séma gazdasági értékelése tekintetében.

BETEGEK – MÓDSZEREK

Betegválasztás Azon 18 éves vagy idősebb, dyspepsiában/vagy vashiányos anaemiában szenvedő, felső GI endoszkópiára utalt, H. pylori-fertőzöttnek (pozitív gyorsureázteszt) diagnosztizált, H. pylori eradikációs kezelésben még nem részesült betegek meghívást kapnak a részvételre. a dolgozószobában. Kizárási kritériumok: 18 év alatti életkor, súlyos társbetegségek jelenléte (pl. májcirrhosis, veseelégtelenség, hematológiai, neurológiai, pszichiátriai, szív- és érrendszeri vagy tüdőbetegség), korábbi gyomorműtét, gyomor rosszindulatú daganata, Zollinger-Elisson szindróma, ismert allergia vagy egyéb ellenjavallatok a vizsgált gyógyszerekre, korábbi H. pylori kezelés, antibiotikum-használat, bizmutsók, NSAID-ok vagy aszpirin az előző hónapban, PPI-t használtak az előző két hétben, és nem hajlandók részt venni a vizsgálatban. A terhes vagy szoptató nők szintén kizárásra kerülnek.

A tanulmány tervezése A tanulmány prospektív lesz. Felső GI endoszkópiát, beleértve két antral biopsziát is a gyors ureáz teszthez (CLO-teszt) minden betegnél elvégzik. Azoknál a betegeknél, akiknél a teszt pozitív lett, további két mintát (az antrumból és a korpuszból) küldenek egy referencialaboratóriumba tenyésztési és antibiotikum-érzékenységi tesztek elvégzésére. Szövettani vagy kétértelmű CLO-vizsgálati eredmények esetén legalább két mintát kell venni az antrumból és a corpusból a H. pylori gastritis igazolására hematoxilin-eozin és módosított Giemsa festéssel. Kétséges esetekben immunhisztokémiai módszer alkalmazható. Az ureázteszttel és/vagy szövettani vizsgálattal pozitívnak bizonyult betegeket bármelyik kezelési csoportba besorolják. Minden beteg beleegyezését írja alá a vizsgálatban való részvételhez. Ezenkívül gondos kórelőzményt kell gyűjteni, és teljes klinikai vizsgálatot kell végezni (beleértve a megfelelő vér- vagy egyéb vizsgálatokat is, ha szükséges) a vizsgálatba való bevonás előtt.

A résztvevőket véletlenszerűen, 1:1 arányban osztják be a két kezelési csoport egyikébe, nevezetesen az egyidejű és a hibrid kezelési csoportok egyikébe. A véletlenszerűsítést központilag egy független vizsgáló asszisztens fogja megszervezni, számítógép által generált randomizációs módszerrel, négyes blokkmérettel. Ez minden egyes páciens számára külön számot ad, amelyet átlátszatlan borítékba kell zárni, és a vizsgálat során az irodájában kell tartani. A tájékozott beleegyezés megszerzése után a kutatók felhívják a kutatási asszisztenst, hogy nyissa ki a kiosztott kezelési rend borítékát. Az összes adatot egy számítógépes adatbázisba helyezik be, és a résztvevő nyomozók dolgozzák ki. A vizsgálat nem vak a betegek és a toborzó orvosok számára a kezelési rend tekintetében, mint a legtöbb randomizált, kontrollált H. pylori eradikációs vizsgálatban.

Beavatkozások

A H. pylori fertőzés megerősítése után a jogosult betegek véletlenszerűen egyidejű vagy hibrid kezelési csoportba kerülnek:

• Egyidejűleg 10 napig, beleértve a napi kétszer 40 mg ezomeprazolt, naponta kétszer 1 g amoxicillint, naponta kétszer 500 mg klaritromicint és kétszer kétszer 500 mg metronidazolt.
• Vagy Hibrid 14 napig, beleértve 40 mg esomeprazolt és 1 g amoxicillint kétszer, az első 7 napban ezt követi az ezomeprazol 40 mg, az amoxicillin 1 g, a klaritromicin 500 mg és a metronidazol 500 mg naponta kétszer.

Az ezomeprazolt étkezés előtt, antibiotikumot pedig étkezés után kell beadni, mindkét adagolási módban. A kezelés utáni időszakban a tünetekkel járó betegek igény szerint alkalmazhatnak savlekötő szereket. A vizsgálati időszak alatt tilos antibiotikumok vagy egyéb, a kezelés eredményeit befolyásoló gyógyszerek szedése. A kezelés hatékonyságát az antibiotikum-terápia befejezése után 4-6 héttel 13C-karbamid kilégzési teszttel (13C-UBT) értékelik a szabvány európai protokoll szerint. Azoknál a betegeknél, akiknél peptikus fekélybetegség, tartós vagy visszatérő tünetek miatt utólagos endoszkópiát kell végezni, a választandó diagnosztikai teszt négy, az antrumból és a testből vett minta szövettani vizsgálata lesz, páronként, és módosított Giemsa festéssel.

Tolerálhatóság és adherencia A kezelés mellékhatásait egy strukturált klinikai interjún értékelik egy speciális kérdőív segítségével, amelyet közvetlenül az eradikációs terápia befejezése után és a végső újraértékeléskor töltenek ki. Az interjú során a betegeket arra kérik, hogy minden egyes nemkívánatos esemény súlyosságát „enyhe” (átmeneti és jól tolerálható), „közepes” (kényelmetlenséget okozó és a mindennapi tevékenységeket részben megzavaró) vagy „súlyos” (jelentős súlyosságot okozó) kategóriába sorolják. a betegek napi tevékenységeibe való beavatkozás).18 A cselekvőképtelenné váló vagy életveszélyes szövődmények súlyosnak minősülnek, és jelenteni kell a szabályozó ügynökségnek (Országos Gyógyszerszervezet). A kezelés betartását úgy értékelik, hogy minden betegnek egy előre strukturált nyomtatott táblázatot biztosítanak az összes illusztrált adaggal, és kérik, hogy minden alkalommal pipálják ki a tablettát, amikor elfogyasztották a tablettát, és a tabletták számlálásához hozzák vissza az el nem fogyasztott tablettákkal együtt. A strukturált nyomtatott táblázat és a maradék gyógyszeres kezelés között eltérések esetén ez utóbbit vesszük figyelembe a beteg adherenciájának értékelése során. Gyenge adherencia az összes bevitt gyógyszer kevesebb mint 90%-a.

Tenyésztés és antibiotikum érzékenységi tesztek Klinikai H. pylori törzsek izolálása A H. pylori klinikai törzseket gyomorbiopsziákból izoláljuk. Minden biopsziát tioglikolát táptalajba helyeznek (Oxoid, Basingstoke, Egyesült Királyság), és az endoszkópos vizsgálat után 2-4 órán belül elküldik az Orvosi Mikrobiológiai Laboratóriumba (Hellenic Pasteur Institute) H. pylori izolálásra. Steril üveggyöngyök hozzáadása után a biopsziás mintákat erőteljesen vortexeljük, és 100 μl homogenizátumot legfeljebb 7 napig tenyésztünk 37 °C-on mikroaerofil körülmények között (CampyPak-Plus, Becton-Dickinson, Cockeysville, MD) Columbia agaron. antibiotikumot tartalmazó lemezek (vankomicin 10 μg/ml, trimetoprim 10 μg/ml, polimixin B 104 NE/L, amfotericin B 2 μg/mL, nalidixinsav 10 μg/ml, bacitracin 30 μg/mL fluorocitozinnal és 5% μg/mL-rel kiegészítve) v lóvér és 1 térfogat% Vitox (Oxoid, Basingstoke, Egyesült Királyság). A tenyészeteket, valamint az egyes telepeket összegyűjtjük, és felhasználásig -80 °C-on lefagyasztjuk.

Antibiotikum-érzékenységi vizsgálat A H. pylori antibiotikum érzékenységének vizsgálata E-tesztcsíkok (BioMerieux, Marcy l'Étoile, Franciaország) felhasználásával történik a gyártó utasításai szerint, 10% lóvérrel kiegészített Mueller Hinton agar táptalajon (Beckton Dickinson). . Röviden, az agarlemezeket frissen készítik elő, és az elkészítést követő 7 napon belül felhasználják. Bakteriális oltóanyagot készítünk egy vagy 2 napos tenyészetből, és a baktériumszuszpenziót a McFarland 3 zavarosságra állítjuk be (kb. 108 telepképző egység - CFU/ml). Az E-tesztcsíkokat steril csipesszel kell felvinni a szárított agarfelületre, a bakteriális oltóanyag felvitele után, és a lemezeket 37 °C-on, mikroaerofil körülmények között inkubáljuk. Az eredményeket 72 óra múlva olvassuk le. Az EUCAST szerinti rezisztencia meghatározásához használt MIC klinikai töréspontok a következők: klaritromicin (>0,5 mg/l), levofloxacin (>1 mg/L), tetraciklin (>1 mg/L), metronidazol (>8 mg/L) és amoxicillin (>0,12 mg/l). A klaritromicinnel és levofloxacinnal szembeni genotípusos rezisztencia kimutatására valós idejű PCR-t hajtanak végre a tenyésztett H. pylori törzsekben.

A minta méretének kiszámítása A vizsgálat célja a két vizsgált eradikációs rendszer, nevezetesen a 10 napos egyidejű és a 14 napos hibrid (egyenértékűségi vizsgálat) közötti egyenértékűség bizonyítása vagy elutasítása. Korábbi tanulmányok eredményei alapján mindkét sémánál több mint 85%-os eradikációs arányt találtak a kezelési szándékban, és több mint 90%-ot a protokollonkénti elemzésekben.17 A nemzetközi statisztikai szabályok (FDA) szerint két kezelési rendet akkor tekintenek egyenértékűnek, ha a felszámolási arányuk közötti különbség konfidenciaintervalluma nem haladja meg a 15%-ot. Monte Carlo (500 x 500 futás) szimulációs rendszert használva, és figyelembe véve, hogy a meglévő görög tanulmányokban14-16 a hibrid sémák eradikációs rátája 86 és 90% között van a kezelési analízis érdekében, 150 betegből álló mintát számítottunk ki. kezelő kar (10%-os lemorzsolódási arány mellett), hogy 80%-os teljesítményt érjen el a vizsgálatban.

Statisztikai elemzés Az arányok összehasonlítása a khi-négyzet teszttel történik. A folyamatos, nem paraméteres adatokat a t-próba segítségével hasonlítjuk össze. Lépésenkénti többváltozós logisztikus regressziós analízist végeznek a H. pylori eradikációját befolyásoló tényezők értékelésére olyan betegeknél, akiknél a végső kezelési eredmény akár egyidejű, akár hibrid terápiával járt.