Régimen concomitante versus híbrido para la erradicación de H. Pylori

PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN:

TÍTULO "Régimen concomitante de 10 días versus régimen híbrido de 14 días como tratamiento de primera línea para la erradicación de H. pylori en un área con alta resistencia a la claritromicina. Un ensayo multicéntrico, aleatorizado y de equivalencia".

INTRODUCCIÓN

Helicobacter pylori (H. pylori) es un patógeno humano global implicado en la patogenia de enfermedades prevalentes y graves, principalmente la úlcera péptica y la neoplasia gástrica1. Directrices recientes proponen la erradicación de H. pylori cada vez que se encuentre con los métodos de detección habituales2. El éxito de la erradicación depende en gran medida de la elección de los antibióticos a los que el microbio es más sensible.3 Las terapias habituales de primera línea contenían un inhibidor de la bomba de protones (IBP) y dos antibióticos, claritromicina con amoxicilina o metronidazol cuando la amoxicilina no estaba indicada.4 Las tasas de erradicación han sido inicialmente aceptables y superan el 80 % en los análisis por protocolo.5,6 Sin embargo, en los últimos años H. pylori ha desarrollado un perfil de resistencia cada vez más alto que ha llegado a superar el 20% en la mayoría de los países europeos, incluido el nuestro. Como consecuencia, las tasas de erradicación con regímenes triples se redujeron a porcentajes inferiores al 80 % en los análisis por protocolo.7-9 Los esquemas actualmente aceptables incluyen el ya conocido régimen cuádruple que contiene bismouth y los cuádruples sin bismouth, a saber, concomitante, secuencial e híbrido.10,11 En nuestro país la pauta concomitante de 10 días presenta tasas de erradicación estables y altas, significativamente mejores que las pautas estándar triple y secuencial de igual duración12-14. En dos estudios recientes, la concomitante tuvo una ventaja significativa sobre las cepas secuenciales resistentes al metronidazol, así como sobre las cepas doblemente resistentes a la claritromicina y al metronidazol.14,15 El régimen híbrido es el régimen de primera línea menos estudiado en Europa.16 En un estudio reciente, en una población griega, un régimen híbrido de 14 días logró resultados alentadores y el único factor predictivo de fracaso ha sido la resistencia dual.17 Hasta la fecha no ha habido ningún estudio comparativo entre los regímenes combinados de 10 días y los híbridos de 14 días.16

PROPÓSITO DEL ESTUDIO Los investigadores diseñaron un ensayo de equivalencia entre los regímenes combinados de 10 días y los híbridos de 14 días en una población griega. El resultado principal de los investigadores es comparar las tasas de erradicación total entre estos dos regímenes en análisis por intención de tratar y por protocolo. Los resultados secundarios son comparar las tasas de erradicación con respecto a los perfiles de resistencia genotípica y fenotípica, el efecto de la resistencia a los antibióticos en la terapia, el cumplimiento del paciente, los eventos adversos y la evaluación económica de los dos regímenes.

PACIENTES - MÉTODOS

Selección de pacientes Se invitará a participar a pacientes de 18 años o más con dispepsia o anemia ferropénica, derivados para endoscopia digestiva alta y que se encuentren infectados con H. pylori (prueba rápida de ureasa positiva), que no hayan recibido tratamiento de erradicación de H. pylori. en el estudio. Los criterios de exclusión son: edad inferior a 18 años, presencia de comorbilidades graves (es decir, cirrosis hepática, insuficiencia renal, enfermedad hematológica, neurológica, psiquiátrica, cardiovascular o pulmonar), cirugía gástrica previa, neoplasias malignas gástricas, síndrome de Zollinger-Elisson, alergia conocida u otras contraindicaciones a los medicamentos del estudio, tratamiento previo de H. pylori, uso de antibióticos, sales de bismuto, AINE o aspirina en el mes anterior, uso de IBP en las dos semanas anteriores y no querer participar en el estudio. También quedarán excluidas las mujeres embarazadas o lactantes.

Diseño del estudio El estudio será prospectivo. Se realizará una endoscopia GI superior que incluye dos biopsias antrales para la prueba rápida de ureasa (prueba CLO) en cada paciente. En los pacientes con resultados positivos, se enviarán dos muestras adicionales (del antro y del cuerpo) a un laboratorio de referencia para cultivo y pruebas de susceptibilidad a los antibióticos. En los casos con indicación de histología o resultados equívocos de la prueba CLO, se tomarán al menos dos muestras del antro y del cuerpo respectivamente, para confirmar la gastritis por H. pylori mediante tinción de hematoxilina-eosina y Giemsa modificada. En casos equívocos se puede utilizar un método inmunohistoquímico. Los pacientes con resultados positivos en la prueba de ureasa y/o histología se asignarán a cualquiera de los grupos de tratamiento. Todo paciente firmará un consentimiento informado para poder participar en el estudio. Además, se obtendrá un historial médico cuidadoso y se realizará un examen clínico completo (incluidos los análisis de sangre apropiados u otros análisis, si están indicados) antes de la inclusión en el estudio.

Los participantes serán asignados al azar, en una proporción de 1:1, a uno de los dos grupos de tratamiento, a saber, concomitante e híbrido. La aleatorización será organizada de forma centralizada por un investigador asistente independiente utilizando un método de aleatorización generado por computadora, utilizando un tamaño de bloque de cuatro. Esto producirá un número separado para cada paciente sellado en un sobre opaco y guardado en su consultorio durante todo el estudio. Después de obtener el consentimiento informado, los investigadores llamarían al asistente de investigación para abrir el sobre del régimen asignado. Todos los datos serán insertados en una base de datos informática y elaborados por los investigadores participantes. El ensayo no está cegado para los pacientes y los médicos reclutadores, con respecto al régimen de tratamiento, como en la mayoría de los ensayos controlados aleatorios de erradicación de H. pylori.

Intervenciones

Después de la confirmación de la infección por H. pylori, los pacientes elegibles asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento concomitante o híbrido recibirán:

• Concomitante durante 10 días, incluyendo 40 mg de esomeprazol dos veces al día, amoxicilina 1 g dos veces al día, claritromicina 500 mg dos veces al día y metronidazol 500 mg dos veces al día.
• O híbrido durante 14 días, incluidos 40 mg de esomeprazol dos veces al día y amoxicilina 1 g dos veces al día, durante los primeros 7 días seguidos de esomeprazol 40 mg dos veces al día, amoxicilina 1 g dos veces al día, claritromicina 500 mg dos veces al día y metronidazol 500 mg dos veces al día, durante otros 7 días.

Se administrará esomeprazol antes de las comidas y antibióticos después de las comidas, en ambos regímenes. En el período posterior al tratamiento, los pacientes sintomáticos podrán usar antiácidos a demanda. Se prohibirán los antibióticos u otros medicamentos que interfieran con los resultados del tratamiento durante el período de estudio. La eficacia del tratamiento se evaluará de 4 a 6 semanas después de completar la terapia con antibióticos mediante la prueba del aliento con 13C-urea (13C-UBT) realizada de acuerdo con el protocolo estándar europeo. En pacientes que requieran una endoscopia de seguimiento por enfermedad ulcerosa péptica, síntomas persistentes o recurrentes, la prueba diagnóstica de elección será el examen histológico de cuatro muestras tomadas, por parejas, del antro y del cuerpo y teñidas con Giemsa modificado.

Tolerabilidad y adherencia Los efectos secundarios del tratamiento se evaluarán en una entrevista clínica estructurada con un cuestionario específico completado inmediatamente después del final de la terapia de erradicación y en la reevaluación final. Durante la entrevista, se les pedirá a los pacientes que califiquen la gravedad de cada evento adverso experimentado como "leve" (transitorio y bien tolerado), "moderado" (que causa malestar e interfiere parcialmente con las actividades cotidianas comunes) o "grave" (que causa considerable interferencia con las actividades diarias de los pacientes).18 Las complicaciones incapacitantes o potencialmente mortales se clasificarán como graves y se informarán a la agencia reguladora (Organización Nacional de Medicamentos). La adherencia al tratamiento se evaluará proporcionando a todos los pacientes una tabla impresa preestructurada con todas las dosis ilustradas, solicitando marcar cada vez que se consumió una pastilla y devolverla junto con cualquier pastilla no consumida, para el conteo de pastillas. En caso de encontrar discrepancias entre la tabla impresa estructurada y la medicación residual, esta última será tenida en cuenta para evaluar la adherencia del paciente. La mala adherencia se define como <90% de la medicación total tomada.

Cultivos y pruebas de susceptibilidad antibiótica Aislamiento de cepas clínicas de H. pylori Las cepas clínicas de H. pylori se aislarán a partir de biopsias gástricas. Todas las biopsias se colocarán en medio de tioglicolato (Oxoid, Basingstoke, Reino Unido) y se enviarán al Laboratorio de Microbiología Médica (Instituto Helénico Pasteur) para el aislamiento de H. pylori dentro de las 2 a 4 horas posteriores a la endoscopia. Después de agregar perlas de vidrio estériles, las muestras de biopsia se agitarán vigorosamente y se cultivarán 100 μl de homogeneizado durante un máximo de 7 días, a 37 °C en condiciones microaerófilas (CampyPak-Plus, Becton-Dickinson, Cockeysville, MD), en agar Columbia. placas que contienen antibióticos (vancomicina 10 μg/mL, trimetoprima 10 μg/mL, polimixina B 104 UI/L, anfotericina B 2 μg/mL, ácido nalidíxico 10 μg/mL, bacitracina 30 μg/mL y fluorocitosina 5 μg/mL), suplementadas con 8 %v/ v sangre de caballo y 1% v/v Vitox (Oxoid, Basingstoke, Reino Unido). Los barridos de cultivo, así como las colonias individuales, se recogerán y congelarán a -80 °C hasta su uso.

Pruebas de susceptibilidad a los antibióticos Las pruebas de susceptibilidad a los antibióticos de H. pylori se realizarán utilizando tiras reactivas E (BioMerieux, Marcy l'Étoile, Francia), de acuerdo con las instrucciones del fabricante, en medio de agar Mueller Hinton (Beckton Dickinson) suplementado con sangre de caballo al 10 %. . Brevemente, las placas de agar estarán recién preparadas y utilizadas dentro de los 7 días posteriores a su preparación. El inóculo bacteriano se preparará a partir de un cultivo de 1 o 2 días y la suspensión bacteriana se ajustará a una turbidez McFarland 3 (aprox. 108 unidades formadoras de colonias-UFC/mL). Las tiras de prueba E se aplicarán con fórceps estériles a la superficie de agar seca, luego de la aplicación del inóculo bacteriano y las placas se incubarán a 37 °C en condiciones microaerófilas. Los resultados se leerán a las 72 horas. Los puntos de corte clínicos de CIM utilizados para definir la resistencia según EUCAST serán: claritromicina (>0,5 mg/L), levofloxacino (>1 mg/L), tetraciclina (>1 mg/L), metronidazol (>8 mg/L) y amoxicilina (>0,12 mg/L). Para detectar la resistencia genotípica a claritromicina y levofloxacino se implementará una PCR en tiempo real en cepas cultivadas de H. pylori.

Cálculo del tamaño de la muestra El estudio está diseñado para probar o rechazar la equivalencia entre los dos regímenes de erradicación en estudio, a saber, 10 días concomitante y 14 días híbrido (ensayo de equivalencia). Sobre la base de los resultados de estudios anteriores, se han encontrado tasas de erradicación superiores al 85 % en intención de tratar y superiores al 90 % en análisis por protocolo para ambos regímenes.17 Según las reglas estadísticas internacionales (FDA) dos regímenes se consideran equivalentes cuando los intervalos de confianza de la diferencia entre sus tasas de erradicación no superan el 15%. Utilizando el sistema de simulación Monte Carlo (500 X 500 ejecuciones) y teniendo en cuenta que en los estudios griegos existentes14-16 las tasas de erradicación para el régimen híbrido están entre el 86 y el 90% en el análisis por intención de tratar, calculamos un tamaño de muestra de 150 pacientes en cada brazo de tratamiento (con una tasa de abandono del 10 %) para obtener una potencia del 80 % en el estudio.

Análisis estadístico Las comparaciones de proporciones se realizarán mediante la prueba de chi-cuadrado. Los datos no paramétricos continuos se compararán mediante la prueba t. Se realizará un análisis de regresión logística multivariable paso a paso para evaluar los factores que influyen en la erradicación de H. pylori en pacientes que tuvieron un resultado final del tratamiento con terapia concomitante o híbrida.