Gelijktijdig versus hybride regime voor de uitroeiing van H. Pylori

ONDERZOEKSPROTOCOL:

TITEL "10 dagen gelijktijdig versus 14 dagen hybride regime als eerstelijns H. pylori-uitroeiingsbehandeling in een gebied met hoge claritromycineresistentie. Een multicenter, gerandomiseerde, gelijkwaardigheidsstudie."

INVOERING

Helicobacter pylori (H. pylori) is een wereldwijd pathogeen bij de mens dat betrokken is bij de pathogenese van veel voorkomende en ernstige ziekten, voornamelijk maagzweren en maligniteiten in de maag.1 Recente richtlijnen stellen de uitroeiing van H. pylori voor elke keer dat het wordt gevonden met de gebruikelijke opsporingsmethoden.2 Succesvolle uitroeiing hangt grotendeels af van de keuze van antibiotica waarvoor de microbe het meest gevoelig is.3 Gebruikelijke eerstelijnstherapieën bevatten een protonpompremmer (PPI) en twee antibiotica, claritromycine met amoxicilline of metronidazol wanneer amoxicilline niet geïndiceerd was.4 Uitroeiingspercentages waren aanvankelijk acceptabel en bereikten meer dan 80% in per-protocolanalyses.5,6 De laatste jaren heeft H. pylori echter een steeds hoger resistentieprofiel ontwikkeld dat in de meeste Europese landen, waaronder de onze, meer dan 20% heeft bereikt. Als gevolg hiervan daalden de uitroeiingspercentages met drievoudige regimes tot percentages van minder dan 80% in analyses per protocol.7-9 Momenteel aanvaardbare schema's omvatten het reeds bekende bismouth-bevattende viervoudige regime en de niet-bismouth-viervoudige regimes, namelijk gelijktijdig, sequentieel en hybride.10,11 In ons land geeft het gelijktijdige regime van 10 dagen stabiele en hoge uitroeiingspercentages die aanzienlijk beter zijn dan de standaard drievoudige en sequentiële regimes van dezelfde duur.12-14 In twee recente onderzoeken had concomitant een significant voordeel ten opzichte van sequentiële op metronidazol-resistente stammen en op dubbel-resistente stammen tegen zowel claritromycine- als metronidazol-stammen.14,15 Het hybride regime is het minder bestudeerde eerstelijnsregime in Europa.16 In een recente studie, op een Griekse bevolking, behaalde een hybride regime van 14 dagen bemoedigende resultaten en de enige voorspellende factor voor mislukking was dubbele resistentie.17 Tot op heden is er geen vergelijkende studie geweest tussen 10 dagen gelijktijdige en 14 dagen hybride regimes.16

DOEL VAN DE STUDIE De onderzoekers ontwierpen een equivalentiestudie tussen de 10 dagen gelijktijdige en 14 dagen hybride regimes in een Griekse populatie. Secundaire uitkomsten zijn het vergelijken van uitroeiingspercentages met betrekking tot genotypische en fenotypische resistentieprofielen, het effect van antibioticaresistentie op therapie, therapietrouw van de patiënt, bijwerkingen en economische evaluatie van de twee regimes.

PATIËNTEN - METHODEN

Patiëntselectie Patiënten van 18 jaar of ouder met dyspepsie / of bloedarmoede door ijzertekort, verwezen voor endoscopie van het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal en geïnfecteerd met H. pylori (positieve snelle ureasetest), die nog niet eerder een H. pylori-eradicatiebehandeling hebben ondergaan, worden uitgenodigd om deel te nemen in de studie. Uitsluitingscriteria zijn: leeftijd jonger dan 18 jaar, aanwezigheid van ernstige comorbiditeiten (d.w.z. levercirrose, nierfalen, hematologische, neurologische, psychiatrische, cardiovasculaire of longziekte), eerdere maagoperaties, maagmaligniteiten, Zollinger-Elisson-syndroom, bekende allergie of andere contra-indicaties voor de onderzoeksmedicatie, eerdere behandeling met H. pylori, gebruik van antibiotica, bismutzouten, NSAID's of aspirine in de voorgaande maand, gebruik van PPI in de voorgaande twee weken en niet bereid om deel te nemen aan het onderzoek. Ook zwangere of zogende vrouwen worden uitgesloten.

Studieopzet Het onderzoek zal prospectief zijn. Endoscopie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal inclusief twee antrale biopsieën voor een snelle ureasetest (CLO-test) zal bij elke patiënt worden uitgevoerd. Bij positief geteste patiënten zullen twee extra monsters (van het antrum en corpus) naar een referentielaboratorium worden gestuurd voor kweek- en antibioticagevoeligheidstesten. In gevallen met een indicatie voor histologie of twijfelachtige CLO-testresultaten, zullen ten minste twee monsters van respectievelijk het antrum en het corpus worden genomen om H. pylori-gastritis te bevestigen met behulp van hematoxyline-eosine en gemodificeerde Giemsa-kleuring. In twijfelachtige gevallen kan een immunohistochemische methode worden gebruikt. Patiënten die positief zijn getest door ureasetest en/of histologie zullen worden toegewezen aan een van beide behandelingsgroepen. Elke patiënt zal een geïnformeerde toestemming ondertekenen om deel te nemen aan het onderzoek. Bovendien zal er een zorgvuldige medische geschiedenis worden verkregen en een volledig klinisch onderzoek worden uitgevoerd (inclusief geschikt bloed of andere tests indien geïndiceerd) voorafgaand aan opname in het onderzoek.

Deelnemers worden willekeurig toegewezen, in een 1:1-basis, aan een van de twee behandelingsgroepen, namelijk gelijktijdig en hybride. Randomisatie zal centraal worden georganiseerd door een onafhankelijke assistent-onderzoeker met behulp van een computergegenereerde randomisatiemethode, met een blokgrootte van vier. Dit levert een apart nummer op voor elke patiënt, verzegeld in een ondoorzichtige envelop en tijdens het onderzoek in zijn kantoor bewaard. Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming belden de onderzoekers de onderzoeksassistent om de envelop voor het toegewezen regime te openen. Alle gegevens worden ingevoerd in een computerdatabase en uitgewerkt door de deelnemende onderzoekers. Het onderzoek is niet blind voor patiënten en rekruterende artsen wat betreft het behandelingsregime, zoals in de meeste gerandomiseerde gecontroleerde H. pylori-uitroeiingsonderzoeken.

Interventies

Na bevestiging van H. pylori-infectie krijgen in aanmerking komende patiënten die willekeurig worden toegewezen aan een gelijktijdige of hybride behandelingsgroep:

• Gelijktijdig gedurende 10 dagen, inclusief 40 mg esomeprazol tweemaal daags, amoxicilline 1 g tweemaal daags, claritromycine 500 mg tweemaal daags en metronidazol 500 mg tweemaal daags.
• Of hybride gedurende 14 dagen, inclusief 40 mg esomeprazol tweemaal daags en amoxicilline 1 g tweemaal daags gedurende de eerste 7 dagen, gevolgd door esomeprazol 40 mg tweemaal daags, amoxicilline 1 g tweemaal daags, claritromycine 500 mg tweemaal daags en metronidazol 500 mg tweemaal daags gedurende nog eens 7 dagen.

Esomeprazol wordt voor beide schema's gegeven en antibiotica na de maaltijd. In de periode na de behandeling mogen symptomatische patiënten antacida op verzoek gebruiken. Antibiotica of andere medicijnen die de behandelingsresultaten verstoren, zijn tijdens de onderzoeksperiode verboden. De werkzaamheid van de behandeling wordt 4-6 weken na voltooiing van de antibiotische therapie beoordeeld door middel van een 13C-ureum-ademtest (13C-UBT), uitgevoerd volgens het standaard Europese protocol. Bij patiënten die een follow-up-endoscopie nodig hebben vanwege een maagzweer of aanhoudende of terugkerende symptomen, is de diagnostische test bij uitstek een histologisch onderzoek van vier monsters die in paren van het antrum en van het corpus worden genomen en gekleurd met gemodificeerde Giemsa.

Verdraagbaarheid en therapietrouw Bijwerkingen van de behandeling zullen worden beoordeeld tijdens een gestructureerd klinisch interview met een specifieke vragenlijst die onmiddellijk na het einde van de eradicatietherapie en bij de laatste herevaluatie wordt ingevuld. Tijdens het interview wordt de patiënten gevraagd de ernst van elke ervaren bijwerking te beoordelen als "licht" (voorbijgaand en goed verdragen), "matig" (veroorzaakt ongemak en verstoort gedeeltelijk de gewone dagelijkse activiteiten) of "ernstig" (veroorzaakt aanzienlijke interferentie met de dagelijkse activiteiten van patiënten).18 Invaliderende of levensbedreigende complicaties worden geclassificeerd als ernstig en worden gemeld aan de regelgevende instantie (National Organization of Medicines). De therapietrouw zal worden beoordeeld door alle patiënten een voorgestructureerde gedrukte tabel te geven met alle doseringen geïllustreerd, met de vraag om elke keer dat een pil werd geconsumeerd aan te vinken en deze terug te brengen samen met elke niet-geconsumeerde tablet, voor het tellen van de pillen. In geval van discrepanties tussen de gestructureerde gedrukte tabel en de resterende medicatie, zal met deze laatste rekening worden gehouden om de therapietrouw van de patiënt te evalueren. Slechte therapietrouw wordt gedefinieerd als <90% van de totale ingenomen medicatie.

Kweek en gevoeligheidstesten voor antibiotica Isolatie van klinische H. pylori-stammen Klinische H. pylori-stammen zullen worden geïsoleerd uit maagbiopten. Alle biopsieën worden in thioglycollaatmedium (Oxoid, Basingstoke, VK) geplaatst en binnen 2-4 uur na endoscopie naar het Laboratorium voor Medische Microbiologie (Hellenic Pasteur Institute) gestuurd voor isolatie van H. pylori. Na toevoeging van steriele glasparels worden biopsiemonsters krachtig gevortexd en wordt 100 μl homogenaat gedurende maximaal 7 dagen gekweekt bij 37°C onder micro-aerofiele omstandigheden (CampyPak-Plus, Becton-Dickinson, Cockeysville, MD), op Columbia-agar platen met antibiotica (vancomycine 10 μg/ml, trimethoprim 10 μg/ml, polymyxine B 104 IE/L, amfotericine B 2 μg/ml, nalidixinezuur 10 μg/ml, bacitracine 30 μg/ml en fluorocytosine 5 μg/ml), aangevuld met 8% v/ v paardenbloed en 1% v/v Vitox (Oxoid, Basingstoke, VK). Kweekvegen en individuele kolonies worden verzameld en tot gebruik ingevroren bij -80°C.

Antibioticagevoeligheidstesten Antibioticagevoeligheidstesten van H. pylori zullen worden uitgevoerd met behulp van E-teststrips (BioMerieux, Marcy l'Étoile, Frankrijk), volgens de instructies van de fabrikant, op Mueller Hinton-agarmedium (Beckton Dickinson) aangevuld met 10% paardenbloed . In het kort zullen agarplaten binnen 7 dagen na bereiding vers worden bereid en gebruikt. Bacterieel inoculum zal worden bereid uit een cultuur van 1 of 2 dagen oud en de bacteriële suspensie zal worden aangepast tot McFarland 3 troebelheid (ca. 108 kolonievormende eenheden-CFU/ml). E-teststrips worden met een steriele pincet op het gedroogde agar-oppervlak aangebracht, na het aanbrengen van het bacteriële inoculum en de platen worden geïncubeerd bij 37°C onder micro-aerofiele omstandigheden. De resultaten worden na 72 uur afgelezen. MIC klinische breekpunten die worden gebruikt om resistentie te definiëren volgens EUCAST zijn: claritromycine (>0,5 mg/l), levofloxacine (>1 mg/l), tetracycline (>1 mg/l), metronidazol (>8 mg/l) en amoxicilline (>0,12 mg/L). Om genotypische resistentie tegen claritromycine en levofloxacine te detecteren zal een real-time PCR geïmplementeerd worden in gekweekte H. pylori stammen.

Berekening van de steekproefomvang Het onderzoek is opgezet om de gelijkwaardigheid tussen de twee onderzochte uitroeiingsregimes te bewijzen of te verwerpen, namelijk 10 dagen gelijktijdig en 14 dagen hybride (equivalentieonderzoek). Op basis van de resultaten van eerdere onderzoeken zijn voor beide regimes uitroeiingspercentages van meer dan 85% in intention-to-treat-analyses en meer dan 90% in per-protocolanalyses gevonden.17 Volgens internationale statistische regels (FDA) worden twee regimes als gelijkwaardig beschouwd wanneer de betrouwbaarheidsintervallen van het verschil tussen hun uitroeiingspercentages niet groter zijn dan 15%. Met behulp van het Monte Carlo-simulatiesysteem (500 x 500 runs) en rekening houdend met het feit dat in de bestaande Griekse onderzoeken14-16 de uitroeiingspercentages voor hybride regimes tussen 86 en 90% liggen in de intention-to-treat-analyse, berekenden we een steekproefomvang van 150 patiënten in elk behandelarm (met een uitvalpercentage van 10%) om een ​​power van 80% in het onderzoek te krijgen.

Statistische analyse Vergelijkingen van verhoudingen zullen worden gedaan met behulp van de chikwadraattoets. Continue niet-parametrische gegevens zullen worden vergeleken met behulp van de t-toets. Stapsgewijze multivariate logistische regressieanalyse zal worden uitgevoerd om factoren te evalueren die van invloed zijn op de uitroeiing van H. pylori bij patiënten die een definitief behandelresultaat hadden met ofwel gelijktijdige ofwel hybride therapie.