Samtidig versus hybrid regime til H. Pylori udryddelse

FORSKNINGSPROTOKOL:

TITEL "10 dages samtidig versus 14 dages hybrid regime som første linje H. pylori-udryddelsesbehandling i et område med høj clarithromycinresistens. Et multicenter, randomiseret, ækvivalensforsøg."

INTRODUKTION

Helicobacter pylori (H. pylori) er et globalt humant patogen, der er impliceret i patogenesen af ​​udbredte og alvorlige sygdomme, hovedsageligt mavesår og mavesår.1 Nylige retningslinjer foreslår udryddelse af H. pylori, hver gang den findes med de sædvanlige detektionsmetoder.2 Vellykket udryddelse afhænger i høj grad af valget af antibiotika, hvor mikroben for det meste er følsom.3 Sædvanlige førstelinjebehandlinger indeholdt en protonpumpehæmmer (PPI) og to antibiotika, clarithromycin med amoxicillin eller metronidazol, når amoxicillin ikke var indiceret.4 Udryddelsesrater har oprindeligt været acceptable og nåede over 80 % i analyser pr. protokol.5,6 Imidlertid har H. pylori i de senere år udviklet en stadig højere resistensprofil, som har nået over 20 % i de fleste europæiske lande, inklusive vores. Som en konsekvens faldt udryddelsesraterne med tredobbelte regimer til procenter mindre end 80 % i pr. protokol analyser.7-9 Aktuelt acceptable skemaer inkluderer den allerede kendte bismouth-holdige firdobbelt kur og ikke-bismouth-firedoblet, nemlig samtidig, sekventiel og hybrid.10,11 I vores land giver de 10 dages samtidige regimer stabile og høje udryddelsesrater, som er betydeligt bedre end standard-triple- og sekventielle regimer af samme varighed.12-14 I to nyere undersøgelser havde samtidig samtidig en signifikant fordel i forhold til sekventiel på metronidazol-resistente stammer såvel som på dobbelt-resistente over for både clarithromycin- og metronidazol-stammer.14,15 Hybridkuren er den mindre undersøgte førstelinjekur i Europa.16 I en nylig undersøgelse af en græsk befolkning opnåede en 14 dages hybridbehandling opmuntrende resultater, og den eneste forudsigende faktor for fiasko har været dobbelt resistens.17 Til dato har der ikke været nogen sammenlignende undersøgelse mellem 10 dages samtidig og 14 dages hybridregimer.16

FORMÅL MED UNDERSØGELSEN Undersøgerne designede et ækvivalensforsøg mellem de 10 dages samtidige og 14 dages hybride regimer i en græsk population. Undersøgernes primære resultat er at sammenligne de samlede udryddelsesrater mellem disse to regimer med henblik på behandling og pr. protokol analyser. Sekundære resultater er at sammenligne udryddelsesrater med hensyn til genotypiske og fænotypiske resistensprofiler, effekten af ​​antibiotikaresistens på terapien, patientens compliance, bivirkninger og økonomisk evaluering af de to regimer.

PATIENTER - METODER

Patientvalg Patienter på 18 år eller ældre med dyspepsi/eller jernmangelanæmi, der henviser til øvre GI-endoskopi og fundet inficeret med H. pylori (positiv hurtig urease-test), som er naive for H. pylori-udryddelsesbehandling, vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen. Eksklusionskriterier er: alder under 18 år, tilstedeværelse af alvorlige komorbiditeter (dvs. levercirrhose, nyresvigt, hæmatologisk, neurologisk, psykiatrisk, kardiovaskulær eller lungesygdom), tidligere gastrisk kirurgi, mavekræftsygdomme, Zollinger-Elisson syndrom, kendt allergi eller andre kontraindikationer til undersøgelsesmedicinen, tidligere H. pylori-behandling, brug af antibiotika , vismutsalte, NSAID'er eller aspirin i den foregående måned, brug af PPI i de foregående to uger og ikke villig til at deltage i undersøgelsen. Gravide eller ammende kvinder vil også blive udelukket.

Studiedesign Undersøgelsen vil være prospektiv. Øvre GI-endoskopi inklusive to antralbiopsier til hurtig ureasetest (CLO-test) vil blive udført hos hver patient. Hos patienter, der er testet positive, vil yderligere to prøver (fra antrum og corpus) blive sendt til et referencelaboratorium for dyrknings- og antibiotikafølsomhedstest. I tilfælde med indikation for histologi eller tvetydige CLO-testresultater vil der blive taget mindst to prøver fra henholdsvis antrum og corpus for at bekræfte H. pylori gastritis ved brug af hæmatoxylin-eosin og modificeret Giemsa-farvning. I tvetydige tilfælde kan en immunhistokemisk metode anvendes. Patienter testet positive ved ureasetest og/eller histologi vil blive allokeret til begge behandlingsgrupper. Hver patient vil underskrive et informeret samtykke for at deltage i undersøgelsen. Derudover vil der blive indhentet en omhyggelig sygehistorie, og der vil blive udført en fuldstændig klinisk undersøgelse (inklusive passende blod- eller andre tests, hvis det er indiceret) før optagelse i undersøgelsen.

Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt, i en 1:1-basis, til en af ​​to behandlingsgrupper, nemlig samtidig behandling og hybrid. Randomisering vil blive organiseret centralt af en uafhængig assisterende efterforsker ved hjælp af en computergenereret randomiseringsmetode med en blokstørrelse på fire. Dette vil producere et separat nummer for hver patient, der er forseglet i en uigennemsigtig kuvert og opbevaret på hans kontor under hele undersøgelsen. Efter at have indhentet informeret samtykke, ville efterforskerne ringe til forskningsassistenten for at åbne kuverten for den tildelte kur. Alle data vil blive indsat i en computerdatabase og udarbejdet af de deltagende efterforskere. Forsøget er ikke blindet for patienter og rekrutterende læger med hensyn til behandlingsregime, som i de fleste randomiserede kontrollerede H. pylori-udryddelsesforsøg.

Interventioner

Efter bekræftelse af H. pylori-infektion vil kvalificerede patienter, der er tilfældigt tildelt enten samtidig eller hybrid behandlingsgruppe, modtage:

• Samtidig i 10 dage, inklusive 40 mg esomeprazol to gange dagligt, amoxicillin 1 g to gange dagligt, clarithromycin 500 mg to gange dagligt og metronidazol 500 mg to gange dagligt.
• Eller Hybrid i 14 dage, inklusive 40 mg esomeprazol to gange daglig og amoxicillin 1 g bid, i de første 7 dage efterfulgt af esomeprazol 40 mg bid, amoxicillin 1 g bid, clarithromycin 500 mg bid og metronidazol 500 mg bid, i yderligere 7 dage.

Esomeprazol vil blive givet før og antibiotika efter måltider, i begge regimer. I efterbehandlingsperioden vil symptomatiske patienter få lov til at bruge antacida efter behov. Antibiotika eller anden medicin, der forstyrrer behandlingsresultaterne, vil være forbudt i undersøgelsesperioden. Effektiviteten af ​​behandlingen vil blive evalueret 4-6 uger efter afslutning af antibiotikabehandling ved 13C-urea-åndedrætstest (13C-UBT) udført i henhold til den europæiske standardprotokol. Hos patienter, der har behov for en opfølgende endoskopi på grund af mavesår, vedvarende eller tilbagevendende symptomer, vil den foretrukne diagnostiske test være histologisk undersøgelse af fire prøver, der er taget, parvis, fra antrum og fra corpus og farvet af modificeret Giemsa.

Tolerabilitet og adhærens Bivirkninger af behandlingen vil blive vurderet på et struktureret klinisk interview med et specifikt spørgeskema udfyldt umiddelbart efter afslutning af eradikationsterapi og ved den endelige re-evaluering. Under interviewet vil patienterne blive bedt om at klassificere sværhedsgraden af ​​hver bivirkning, der opleves som "mild" (forbigående og veltolereret), "moderat" (forårsager ubehag og delvist forstyrrer almindelige hverdagsaktiviteter) eller "alvorlig" (som forårsager betydelige indblanding i patienternes daglige aktiviteter).18 Invaliderende eller livstruende komplikationer vil blive klassificeret som alvorlige og vil blive rapporteret til tilsynsmyndigheden (National Organization of Medicines). Overholdelse af behandlingen vil blive vurderet ved at give alle patienter en præ-struktureret trykt tabel med alle doser illustreret, beder om at sætte kryds ved hver gang en pille blev indtaget og bringe den tilbage sammen med enhver tablet, der ikke er indtaget, til pilletælling. I tilfælde af uoverensstemmelser mellem den strukturerede trykte tabel og resterende medicin, vil sidstnævnte blive taget i betragtning for at vurdere patientens overholdelse. Dårlig adhærens er defineret som <90 % af den samlede medicin, der tages.

Kultur- og antibiotikafølsomhedstest Isolering af kliniske H. pylori-stammer Kliniske H. pylori-stammer vil blive isoleret fra gastriske biopsier. Alle biopsier vil blive placeret i thioglycollate medium (Oxoid, Basingstoke, UK) og vil blive sendt til Laboratory of Medical Microbiology (Hellenic Pasteur Institute) til H. pylori-isolering inden for 2-4 timer efter endoskopi. Efter tilsætning af sterile glasperler vil biopsiprøver blive vortexet kraftigt, og 100 μl homogenat vil blive dyrket i op til 7 dage ved 37°C under mikroaerofile forhold (CampyPak-Plus, Becton-Dickinson, Cockeysville, MD) på Columbia-agar plader indeholdende antibiotika (vancomycin 10μg/mL, trimethoprim 10μg/mL, polymyxin B 104 IU/L, amphotericin B 2μg/mL, nalidixinsyre 10μg/mL, bacitracin 30μg/mL og 5%/vmL) suppleret med fluorocytosin v hesteblod og 1 % v/v Vitox (Oxoid, Basingstoke, UK). Kulturfejer såvel som individuelle kolonier vil blive indsamlet og frosset ved -80°C, indtil de skal bruges.

Antibiotikafølsomhedstestning Antibiotisk modtagelighedstest af H. pylori vil blive udført ved brug af E-teststrimler (BioMerieux, Marcy l'Étoile, Frankrig), i henhold til producentens instruktioner, på Mueller Hinton agarmedium (Beckton Dickinson) suppleret med 10 % hesteblod . Kort fortalt vil agarplader blive frisklavet og brugt inden for 7 dage efter deres tilberedning. Bakteriepodestof vil blive fremstillet fra en 1 eller 2 dage gammel kultur, og bakteriesuspension vil blive justeret til McFarland 3-turbiditet (ca. 108 kolonidannende enheder-CFU/ml). E-teststrimler påføres med en steril pincet på den tørrede agaroverflade, efter påføring af bakteriepodestoffet, og pladerne vil blive inkuberet ved 37°C under mikroaerofile forhold. Resultaterne aflæses efter 72 timer. MIC kliniske brudpunkter brugt til at definere resistens i henhold til EUCAST vil være: clarithromycin (>0,5 mg/L), levofloxacin (>1 mg/L), tetracyclin (>1 mg/L), metronidazol (>8 mg/L) og amoxicillin (>0,12 mg/L). For at påvise genotypisk resistens over for clarithromycin og levofloxacin vil en real-time PCR blive implementeret i dyrkede H. pylori-stammer.

Beregning af prøvestørrelse Undersøgelsen er designet til at bevise eller afvise ækvivalens mellem de to udryddelsesregimer under undersøgelse, nemlig 10 dages samtidig og 14 dages hybrid (ækvivalensforsøg). Baseret på resultaterne af tidligere undersøgelser er der fundet udryddelsesrater på over 85 % i intention om at behandle og over 90 % i pr. protokol analyser for begge regimer.17 I henhold til internationale statistiske regler (FDA) anses to regimer for at være ækvivalente, når konfidensintervallerne for forskellen mellem deres udryddelsesrater ikke overstiger 15 %. Ved at bruge Monte Carlo-simuleringssystemet (500 X 500 kørsler) og taget i betragtning, at i de eksisterende græske undersøgelser14-16 er udryddelsesraterne for hybridbehandling mellem 86 og 90 % i intentionen om at behandle analyse, beregnede vi en prøvestørrelse på 150 patienter i hver behandlingsarm (med 10% frafaldsprocent) for at få en 80% power i undersøgelsen.

Statistisk analyse Sammenligninger af proportioner vil blive udført ved hjælp af chi-kvadrattesten. Kontinuerlige ikke-parametriske data vil blive sammenlignet ved hjælp af t-testen. Trinvis multivariat logistisk regressionsanalyse vil blive udført for at evaluere faktorer, der påvirker H. pylori-udryddelse hos patienter, som havde et endeligt behandlingsresultat med enten samtidig eller hybridterapi.