ヘリコバクター ピロリ除菌のための併用レジメンとハイブリッド レジメン

研究プロトコル:

タイトル「クラリスロマイシン高耐性地域における第一選択のピロリ菌除菌治療としての 10 日間の併用療法と 14 日間のハイブリッド療法。 多施設無作為化同等性試験です。」

序章

ヘリコバクター・ピロリ（H. pylori) は、主に消化性潰瘍疾患および胃悪性腫瘍の流行している重篤な疾患の病因に関与している世界的なヒト病原体です. 根絶の成功は、微生物がほとんど感受性の高い抗生物質の選択に大きく依存します.3 通常の第一選択療法には、プロトンポンプ阻害剤 (PPI) と 2 種類の抗生物質 (クラリスロマイシンとアモキシシリンまたはメトロニダゾール (アモキシシリンが適応とならない場合)) が含まれていました.4 根絶率は、プロトコル分析ごとに 80% 以上に達し、当初は許容範囲でした.5,6 しかし近年、H. pylori はますます高い耐性プロファイルを開発しており、私たちの国を含むほとんどのヨーロッパ諸国で 20% 以上に達しています。 結果として、3 種類のレジメンによる根絶率は、プロトコル分析ごとに 80% 未満に低下しました.7-9。 現在受け入れられているスキームには、すでに知られているビスマス含有 4 連レジメンと、非ビスマス 4 連、すなわちコンコミタント、シーケンシャル、およびハイブリッドが含まれます.10,11 私たちの国では、10 日間の併用レジメンは安定した高い根絶率を示しており、同じ期間の標準的な 3 連レジメンよりも大幅に優れています.12-14 最近の 2 つの研究では、併用は、メトロニダゾール耐性菌株、およびクラリスロマイシンとメトロニダゾールの両方の二重耐性菌株に対して、連続投与よりも有意な利点がありました.14,15 ハイブリッドレジメンは、ヨーロッパではあまり研究されていない第一選択レジメンです.16 ギリシャ人集団を対象とした最近の研究では、14 日間のハイブリッド療法が有望な結果を達成し、失敗の唯一の予測因子は二重耐性でした.17 これまでのところ、10 日間の併用レジメンと 14 日間のハイブリッド レジメンとの間の比較研究はありません.16

研究の目的 研究者は、ギリシャ人集団における 10 日間の併用レジメンと 14 日間のハイブリッド レジメンとの間の同等性試験を設計しました。研究者の主要な結果は、治療を意図して、プロトコル分析ごとに、これら 2 つのレジメン間の総根絶率を比較することです。 副次的な結果は、遺伝子型および表現型の耐性プロファイル、治療に対する抗生物質耐性の影響、患者のコンプライアンス、有害事象、および 2 つのレジメンの経済的評価に関する根絶率を比較することです。

患者 - 方法

患者の選択消化不良/または鉄欠乏性貧血の18歳以上の患者で、上部消化管内視鏡検査を参照し、H. pyloriに感染していることが判明した（迅速ウレアーゼ検査陽性）、H. pylori除菌治療を受けていない患者は、参加するよう招待されますこの研究で。 除外基準は次のとおりです: 18 歳未満の年齢、重度の併存疾患の存在 (すなわち、 -肝硬変、腎不全、血液学的、神経学的、精神医学的、心血管または肺疾患）、以前の胃手術、胃の悪性腫瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、研究薬に対する既知のアレルギーまたはその他の禁忌、以前のピロリ菌治療、抗生物質の使用、 -前月のビスマス塩、NSAIDSまたはアスピリン、前の2週間のPPIの使用、および研究への参加を望まない。 妊娠中または授乳中の女性も除外されます。

研究デザイン 研究は前向きになります。 迅速ウレアーゼ試験（ＣＬＯ試験）のための２つの洞生検を含む上部消化管内視鏡検査を各患者で実施する。 陽性と検査された患者では、培養および抗生物質感受性検査のために、追加の2つの検体（前庭部および体部から）が参照検査室に送られます。 組織学またはあいまいなCLOテスト結果の兆候がある場合、ヘマトキシリン-エオジンおよび修正ギムザ染色を使用してH. pylori胃炎を確認するために、少なくとも2つの標本が前庭部および体部からそれぞれ採取されます。 あいまいなケースでは、免疫組織化学的方法を使用できます。 ウレアーゼ試験および/または組織学により陽性と判定された患者は、いずれかの治療群に割り当てられます。 すべての患者は、研究に参加するためにインフォームド コンセントに署名します。 さらに、研究に含める前に、慎重な病歴を取得し、完全な臨床検査を実施します（必要に応じて、適切な血液検査またはその他の検査を含む）。

参加者は、1:1 基準で、併用およびハイブリッドの 2 つの治療グループのいずれかにランダムに割り当てられます。 無作為化は、ブロックサイズ4を使用して、コンピューター生成の無作為化方法を使用して、独立した研究助手によって中央で編成されます。 これにより、患者ごとに個別の番号が作成され、不透明な封筒に封印され、調査中はオフィスに保管されます。 インフォームド コンセントを得た後、研究者は研究助手に電話して、割り当てられたレジメンの封筒を開けました。 すべてのデータはコンピュータ データベースに挿入され、参加する研究者によって詳しく説明されます。 この試験は、ほとんどの無作為化比較ピロリ菌除菌試験のように、治療レジメンに関して、患者および募集する医師に対して盲検化されていません。

介入

H. pylori 感染の確認後、併用またはハイブリッド治療群のいずれかにランダムに割り当てられた適格な患者は、以下を受け取ります。

• エソメプラゾール 40 mg 1 日 2 回、アモキシシリン 1 g 1 日 2 回、クラリスロマイシン 500 mg 1 日 2 回、メトロニダゾール 500 mg 1 日 2 回を含む 10 日間併用。
• または、最初の 7 日間は 40 mg のエソメプラゾール 1 日 2 回、アモキシシリン 1 g を 1 日 2 回、続いてエソメプラゾール 40 mg 1 日 2 回、アモキシシリン 1 g 1 日 2 回、クラリスロマイシン 500 mg 1 日 2 回、メトロニダゾール 500 mg 1 日 2 回を含む 14 日間のハイブリッド。

どちらのレジメンでも、エソメプラゾールは食前に、抗生物質は食後に投与されます。 治療後の期間中、症状のある患者は必要に応じて制酸剤を使用することが許可されます。 研究期間中、治療結果を妨げる抗生物質または他の薬物は禁止されます。 治療の有効性は、標準的なヨーロッパのプロトコルに従って実行される13C-尿素呼気試験（13C-UBT）によって、抗生物質療法の完了後4〜6週間で評価されます。 消化性潰瘍疾患、持続性または再発性の症状のためにフォローアップの内視鏡検査が必要な患者の場合、最適な診断検査は、前庭部およびコーパスからペアで採取され、修正ギムザ染色された 4 つのサンプルの組織学的検査です。

忍容性とアドヒアランス 治療の副作用は、根絶療法の終了直後および最終再評価時に記入された特定の質問票を用いた構造化された臨床面接で評価されます。 問診中、患者は経験した各有害事象の重症度を「軽度」（一過性で忍容性が良好）、「中等度」（不快感を引き起こし、一般的な日常生活に部分的に支障をきたす）、または「重度」（かなりの患者の日常活動への干渉）18 無力化または生命を脅かす合併症は深刻なものとして分類され、規制機関 (National Organization of Medicines) に報告されます。 治療へのアドヒアランスは、すべての患者にすべての投与量が示されている事前に構造化された印刷された表を提供し、錠剤を数えるために、錠剤が消費されるたびにチェックマークを付け、消費されていない錠剤と一緒に戻すように求めることによって評価されます. 構造化された印刷された表と残留薬との間に矛盾が見つかった場合、後者は患者の順守を評価するために考慮されます。 アドヒアランス不良は、服用した総投薬量の 90% 未満と定義されます。

培養および抗生物質感受性試験 ピロリ菌の臨床株の分離 ピロリ菌の臨床株は、胃の生検から分離されます。 すべての生検は、チオグリコレート培地 (Oxoid、ベージングストーク、英国) に配置され、内視鏡検査後 2 ～ 4 時間以内にヘリコバクター ピロリ分離のために医療微生物学研究所 (ヘレニック パスツール研究所) に送られます。 滅菌ガラスビーズを加えた後、生検サンプルを激しくボルテックスし、100μlのホモジネートを最大7日間、微好気条件下(CampyPak-Plus、Becton-Dickinson、Cockeysville、MD)、コロンビア寒天上で37°Cで培養します。抗生物質を含むプレート (バンコマイシン 10μg/mL、トリメトプリム 10μg/mL、ポリミキシン B 104 IU/L、アムホテリシン B 2μg/mL、ナリジキシン酸 10μg/mL、バシトラシン 30μg/mL およびフルオロシトシン 5μg/mL)、8%v/ v 馬の血液および 1% v/v Vitox (Oxoid、Basingstoke、UK)。 培養スイープと個々のコロニーを収集し、使用するまで-80°Cで凍結します。

抗生物質感受性試験 ピロリ菌の抗生物質感受性試験は、製造元の指示に従って、10% 馬血液を添加したミューラー ヒントン寒天培地 (Beckton Dickinson) で、E テスト ストリップ (BioMerieux、Marcy l'Étoile、フランス) を使用して実行されます。 . 簡単に言えば、寒天プレートを新たに調製し、調製後 7 日以内に使用します。 細菌接種物は、1日または2日経過した培養物から調製され、細菌懸濁液はMcFarland 3濁度（約. 108 コロニー形成単位-CFU/mL)。 E-テストストリップは、乾燥した寒天表面に滅菌ピンセットで適用され、細菌接種の適用に続いて、プレートは微好気条件下で37°Cでインキュベートされます。 結果は 72 時間で読み取られます。 EUCAST に従って耐性を定義するために使用される MIC 臨床ブレークポイントは、クラリスロマイシン (>0.5 mg/L)、レボフロキサシン (>1 mg/L)、テトラサイクリン (>1 mg/L)、メトロニダゾール (>8 mg/L)、およびアモキシシリンです。 (>0.12 mg/L)。 クラリスロマイシンおよびレボフロキサシンに対する遺伝子型耐性を検出するために、リアルタイム PCR を培養したピロリ菌株で実施します。

サンプルサイズの計算 この研究は、研究中の 2 つの根絶レジメン、すなわち 10 日間の併用と 14 日間のハイブリッド (同等性試験) の間の同等性を証明または拒否するように設計されています。 以前の研究の結果に基づいて、治療を意図して 85% を超える根絶率と、プロトコールごとの分析で 90% を超える根絶率が、両方のレジメンで確認されています.17 国際統計規則 (FDA) によると、根絶率の差の信頼区間が 15% を超えない場合、2 つのレジメンは同等であると見なされます。 モンテカルロ (500 X 500 実行) シミュレーション システムを使用し、既存のギリシャの研究 14-16 では、ハイブリッド レジメンの根絶率が 86 ～ 90% であることを考慮して、解析を意図して、それぞれ 150 人の患者のサンプル サイズを計算しました。試験で 80% の検出力を得るために、治療群 (ドロップアウト率 10%) を使用します。

統計分析比率の比較は、カイ 2 乗検定を使用して行われます。 連続ノンパラメトリック データは、t 検定を使用して比較されます。 段階的な多変量ロジスティック回帰分析を実行して、併用療法またはハイブリッド療法のいずれかで最終的な治療結果が得られた患者のピロリ菌除菌に影響を与える要因を評価します。