ABL001 + Dasatinib + Prednison i BCR-ABL+ B-ALL eller CML

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må oppfylle følgende kriterier ved screeningundersøkelse for å være kvalifisert til å delta i studien:

  • Deltakerne må ha cytopatologisk bekreftet BCR-ABL+ B-celle ALL eller CML i lymfoid blastkrise.20
  • Pasienter med p210 (b2a2 eller b3a2) og p190 (bare e1a2) transkripsjoner bekreftet av en CLIA-sertifisert laboratorieanalyse vil begge være kvalifisert.
  • Pasienter med asymptomatisk sykdom i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert og kan behandles samtidig med intratekal kjemoterapi.
  • Deltakerne må IKKE være egnet for eller villige til å motta standard intensiv induksjonskjemoterapi. Følgende grupper anses ikke som egnet for standard intensiv induksjonskjemoterapi:
  • Deltakere som ikke har fått standard intensiv induksjonskjemoterapi og er i alderen ≥ 50 år.

  • Deltakere som ikke har mottatt standard intensiv induksjonskjemoterapi og er i alderen 18 til 49 år og uegnet på grunn av komorbiditet eller andre faktorer til å motta intensiv cellegift. Spesifikke kriterier som antyder at en pasient er uegnet for intensiv induksjonskjemoterapi inkluderer:

    • Alvorlig hjertekomorbiditet (kongestiv hjertesvikt eller dokumentert kardiomyopati med EF ≤50%).
    • Alvorlig lungekomorbiditet (dokumentert lungesykdom med DLCO ≤ 65 % eller FEV1 ≤ 65 %, eller dyspné i hvile, eller oksygenbehov).
    • ECOG-ytelsesstatus på 2 på grunn av medisinske tilstander som ikke er relatert til leukemi.
    • Enhver annen komorbiditet som legen vurderer er uforenlig med intensiv cytotoksisk kjemoterapi.
  • Deltakere i alderen ≥ 18 år med sykdom som er residiverende eller refraktær overfor 1 eller flere sykluser med standard intensiv induksjonskjemoterapi.
• ECOG ytelsesstatus 0-3 (vedlegg A). ECOG-verdi på 3 er tillatt etter dokumentert diskusjon med PI, hvis dårlig ytelsesstatus tilskrives underliggende sykdom.

• Deltakere må ha normal organfunksjon som definert nedenfor:

  • Kreatinin ≤ 1,5x institusjonell øvre normalgrense.
  • Amylase- og lipaseverdier ≤ 3,0x institusjonell øvre normalgrense.
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5x institusjonell øvre normalgrense med mindre det anses å være ikke av leveropprinnelse.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3x institusjonell øvre normalgrense.
  • Total bilirubin ≤ 1,5x institusjonell øvre normalgrense (≤ 3x øvre normalgrense hos pasienter med kjent Gilberts syndrom).
• Effekten av ABL001 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer.
• Kvinner i fertil alder må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 30 dager etter studiebehandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

• Tillatte prevensjonsmetoder:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). Den vasektomiserte mannlige partneren bør være den eneste partneren for det emnet.
  • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
  • Seksuelt aktive menn må bruke kondom under samleie mens de tar stoffet og i 30 dager etter avsluttet behandling og bør ikke bli far til barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument og overholde alle studieprosedyrer.

Eksklusjonskriterier

• Deltakere egnet for og villige til å motta standard intensiv induksjonskjemoterapi.
• Pasienter med kjent ABL T315I-mutasjon er ekskludert. ABL kinasemutasjonsanalyse anbefales ikke for nydiagnostiserte pasienter. ABL kinasemutasjonsanalyse anbefales for pasienter med residiverende sykdom, og resultatene bør gjennomgås før registrering.
• Tidligere behandling av ALL eller CML med dasatinib eller ABL001. Forhåndsmottak av andre TKI og kjemoterapi for behandling av ALL eller KML er tillatt.
• Enhver TKI-behandling må seponeres i 5 halveringstider før oppstart av protokollbehandling.
• Pasienten kan ikke ha mottatt annen kjemoterapi, inkludert antistoffbasert behandling, innen 2 uker etter oppstart av protokollbehandling med unntak av steroider eller hydroksyurea for kontroll av leukocytose.
• Deltakere som får andre undersøkelsesmidler for andre tilstander enn ALL, må ha seponert disse midlene 2 uker før start av studiebehandlingen.
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet betydelig (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom). Pasienter som har gjennomgått en gastrectomy er ikke ekskludert.
• Anamnese med en annen aktiv malignitet innen 5 år før studiestart, bortsett fra tidligere eller samtidig basalcellehudkreft og tidligere karsinom in situ behandlet kurativt.
• Akutt eller kronisk leversykdom (inkludert kjente aktive hepatitt B- og C-infeksjoner). Screening for hepatitt er ikke nødvendig. Pasienter med behandlet eller tidligere eksponering for viral hepatitt (dvs. bevis på eksponering for negativ virusmengde) kan delta.
• Historie med pulmonal arteriell hypertensjon.
• Betydelige pleurale effusjoner som fører til respiratorisk kompromittering og behov for intervensjon (dvs. thoracentese).
• Alkoholmisbruk som krever medisinsk behandling.
• Deltakere med en historie med akutt pankreatitt, kronisk pankreatitt eller enhver pågående pankreassykdom som ikke anses relatert til ALL.
• Historie med humant immunsviktvirus (HIV). Screening er ikke nødvendig.
• Historie om en alvorlig blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til ALL.

• Det foreslås at deltakere som mottar behandling med medisiner som oppfyller ett av følgende kriterier, avbryter det relevante medikamentet minst én uke før oppstart av behandling med ABL001 og i løpet av studiens varighet. Hvis medisinen er medisinsk nødvendig gjennomgås med PI før påmelding.

  • Sterke induktorer av CYP3A4/5.
  • Moderate og sterke hemmere CYP3A4/5.
  • CYP3A4/5, CYP2C8 og CYP2C9 substrater med smal terapeutisk indeks. Alle andre substrater for enzymene bør brukes med forsiktighet.
  • H2-antagonister/protonpumpehemmere.
  • Grapefruktprodukter er ikke tillatt mens du studerer.
  • Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Korrigert QT-intervall (QTc) på > 480 millisekunder (ms) på baseline elektrokardiogram (EKG) (ved bruk av korrigert QT-intervall per institusjonsstandard).
• Større operasjon innen 2 uker før første dose av ABL001.

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • Ukontrollert infeksjon.
  • Ustabil kardiovaskulær tilstand inkludert symptomatisk kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse 3 eller 4), ustabil angina pectoris, pågående klinisk signifikant hjertearytmi ukontrollert av medisiner, og hjerteinfarkt eller hjerneslag i løpet av de siste 3 månedene.
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
  • Krever for tiden ekstra oksygen, mekanisk ventilasjon, vasopressorer og/eller hemodialyse (livstøtte).
  • Historie med betydelig medfødt eller ervervet blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til kreft.
• Kan ikke overholde en oral diett.
• Er gravid eller ammer på tidspunktet for screening. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ABL001 er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med ABL001, bør amming avbrytes hvis moren behandles med ABL001. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien. Urin- eller serumgraviditetstest må utføres innen 14 dager etter dag 1 for kvinner i fertil alder