ABL001 + Dasatinib + Prednison in BCR-ABL+ B-ALL of CML

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

  • Deelnemers moeten cytopathologisch bevestigde BCR-ABL+ B-cel ALL of CML hebben in een lymfoïde blastaire crisis.20
  • Patiënten met p210- (b2a2 of b3a2) en p190-transcripten (alleen e1a2) bevestigd door een CLIA-gecertificeerde laboratoriumtest komen beide in aanmerking.
  • Patiënten met een asymptomatische ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking en kunnen gelijktijdig worden behandeld met intrathecale chemotherapie.
  • Deelnemers mogen NIET geschikt zijn voor of bereid zijn om standaard intensieve inductiechemotherapie te ondergaan. De volgende groepen worden niet geschikt geacht voor standaard intensieve inductiechemotherapie:
  • Deelnemers die geen standaard intensieve inductiechemotherapie hebben gekregen en ≥ 50 jaar oud zijn.

  • Deelnemers die geen standaard intensieve inductiechemotherapie hebben gekregen en tussen de 18 en 49 jaar oud zijn en door comorbiditeit of andere factoren ongeschikt zijn om intensieve chemotherapie te ondergaan. Specifieke criteria die zouden suggereren dat een patiënt niet geschikt is voor intensieve inductiechemotherapie zijn:

    • Ernstige cardiale comorbiditeit (congestief hartfalen of gedocumenteerde cardiomyopathie met EF ≤50%).
    • Ernstige pulmonale comorbiditeit (gedocumenteerde longziekte met DLCO ≤ 65% of FEV1 ≤ 65%, of kortademigheid in rust of zuurstof nodig).
    • ECOG-prestatiestatus van 2 vanwege medische aandoeningen die geen verband houden met leukemie.
    • Elke andere comorbiditeit waarvan de arts oordeelt dat deze onverenigbaar is met intensieve cytotoxische chemotherapie.
  • Deelnemers van ≥ 18 jaar met een ziekte die terugvalt of refractair is voor 1 of meer cycli van standaard intensieve inductiechemotherapie.
• ECOG-prestatiestatus 0-3 (Bijlage A). ECOG-waarde van 3 is toegestaan ​​na gedocumenteerde bespreking met PI, als een slechte prestatiestatus wordt toegeschreven aan een onderliggende ziekte.

• Deelnemers moeten een normale orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Creatinine ≤ 1,5x institutionele bovengrens van normaal.
  • Amylase- en lipasewaarden ≤ 3,0x institutionele bovengrens van normaal.
  • Alkalische fosfatase ≤ 2,5x de institutionele bovengrens van normaal, tenzij wordt aangenomen dat het niet van leveroorsprong is.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3x institutionele bovengrens van normaal.
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5x institutionele bovengrens van normaal (≤ 3x bovengrens van normaal bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert).
• De effecten van ABL001 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de dosering en gedurende 30 dagen na de studiebehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

• Toegestane anticonceptiemethoden:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon). Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan, ten minste zes weken voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). De gesteriliseerde mannelijke partner moet de enige partner zijn voor dat onderwerp.
  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
  • Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 30 dagen na het stoppen van de behandeling en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om alle studieprocedures na te leven.

Uitsluitingscriteria

• Deelnemers die geschikt zijn voor en bereid zijn om standaard intensieve inductiechemotherapie te ondergaan.
• Patiënten met een bekende ABL T315I-mutatie zijn uitgesloten. ABL-kinasemutatieanalyse wordt niet aanbevolen voor nieuw gediagnosticeerde patiënten. ABL-kinasemutatieanalyse wordt aanbevolen voor patiënten met een recidiverende ziekte en de resultaten dienen voorafgaand aan inschrijving te worden beoordeeld.
• Voorafgaande behandeling van ALL of CML met dasatinib of ABL001. Voorafgaand ontvangen van andere TKI's en chemotherapie voor de behandeling van ALL of CML is toegestaan.
• Elke TKI-therapie moet gedurende 5 halfwaardetijden worden gestaakt voordat de protocoltherapie wordt gestart.
• Het is mogelijk dat de patiënt binnen 2 weken na aanvang van de protocoltherapie geen andere chemotherapie heeft gekregen, inclusief therapie op basis van antilichamen, met uitzondering van steroïden of hydroxyurea voor de controle van leukocytose.
• Deelnemers die andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen voor andere aandoeningen dan ALL, moeten deze middelen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling hebben stopgezet.
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom). Patiënten die een gastrectomie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
• Geschiedenis van een andere actieve maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie, behalve eerdere of gelijktijdige basaalcelkanker en eerder in situ curatief behandeld carcinoom.
• Acute of chronische leverziekte (waaronder bekende actieve hepatitis B- en C-infecties). Screening op hepatitis is niet vereist. Patiënten met behandelde of in het verleden blootgestelde virale hepatitis (d.w.z. bewijs van blootstelling negatieve virale lading) kunnen deelnemen.
• Geschiedenis van pulmonale arteriële hypertensie.
• Significante pleurale effusies die leiden tot ademhalingsproblemen en de noodzaak van interventie (d.w.z. thoracentese).
• Alcoholmisbruik waarvoor medische behandeling nodig is.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van acute pancreatitis, chronische pancreatitis of een aanhoudende pancreasaandoening die niet wordt beschouwd als gerelateerd aan ALL.
• Geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screenen is niet nodig.
• Geschiedenis van een ernstige bloedingsaandoening die geen verband houdt met ALL.

• Het wordt aanbevolen dat deelnemers die worden behandeld met medicijnen die aan een van de volgende criteria voldoen, het betreffende medicijn ten minste één week voorafgaand aan de start van de behandeling met ABL001 en voor de duur van het onderzoek staken. Als de medicatie medisch noodzakelijk is, overleg dan met PI voordat u zich inschrijft.

  • Sterke inductoren van CYP3A4/5.
  • Matige en sterke remmers CYP3A4/5.
  • CYP3A4/5-, CYP2C8- en CYP2C9-substraten met smalle therapeutische index. Alle andere substraten van de enzymen moeten met voorzichtigheid worden gebruikt.
  • H2-antagonisten/protonpompremmers.
  • Grapefruitproducten zijn tijdens de studie niet toegestaan.
  • Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) van > 480 milliseconden (ms) op basislijn elektrocardiogram (ECG) (met gecorrigeerd QT-interval volgens instellingsstandaard).
• Grote operatie binnen 2 weken voor de eerste dosis ABL001.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

  • Ongecontroleerde infectie.
  • Onstabiele cardiovasculaire aandoening, waaronder symptomatisch congestief hartfalen (NYHA klasse 3 of 4), onstabiele angina pectoris, aanhoudende klinisch significante hartritmestoornissen die niet onder controle zijn door medicatie, en myocardinfarct of beroerte in de afgelopen 3 maanden.
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
  • Momenteel aanvullende zuurstof, mechanische ventilatie, vasopressoren en/of hemodialyse (levensondersteunend) nodig.
  • Geschiedenis van een significante aangeboren of verworven bloedingsstoornis die geen verband houdt met kanker.
• Niet in staat om te voldoen aan een oraal regime.
• Zwanger bent of borstvoeding geeft op het moment van screening. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat ABL001 een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ABL001, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ABL001. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt. Urine- of serumzwangerschapstest moet worden uitgevoerd binnen 14 dagen na dag 1 voor vrouwen die zwanger kunnen worden