ABL001 + Dasatinib + Prednison bei BCR-ABL+ B-ALL oder CML

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen bei der Screening-Untersuchung die folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

  • Die Teilnehmer müssen eine zytopathologisch bestätigte BCR-ABL+ B-Zell-ALL oder CML in der lymphatischen Blastenkrise haben.20
  • Patienten mit p210- (b2a2 oder b3a2) und p190- (nur e1a2) Transkripten, die durch einen CLIA-zertifizierten Labortest bestätigt wurden, sind beide förderfähig.
  • Patienten mit asymptomatischer Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) sind geeignet und können gleichzeitig mit einer intrathekalen Chemotherapie behandelt werden.
  • Die Teilnehmer dürfen NICHT für eine standardmäßige intensive Induktionschemotherapie geeignet oder bereit sein, diese zu erhalten. Die folgenden Gruppen gelten als nicht geeignet für eine standardmäßige intensive Induktionschemotherapie:
  • Teilnehmer, die keine standardmäßige intensive Induktionschemotherapie erhalten haben und ≥ 50 Jahre alt sind.

  • Teilnehmer, die keine intensive Standard-Induktionschemotherapie erhalten haben und im Alter von 18 bis 49 Jahren sind und aufgrund von Begleiterkrankungen oder anderen Faktoren nicht in der Lage sind, eine intensive Chemotherapie zu erhalten. Zu den spezifischen Kriterien, die darauf hindeuten, dass ein Patient für eine intensive Induktionschemotherapie ungeeignet ist, gehören:

    • Schwere kardiale Komorbidität (kongestive Herzinsuffizienz oder dokumentierte Kardiomyopathie mit EF ≤50 %).
    • Schwere pulmonale Komorbidität (dokumentierte Lungenerkrankung mit DLCO ≤ 65 % oder FEV1 ≤ 65 % oder Ruhedyspnoe oder Sauerstoffbedarf).
    • ECOG-Leistungsstatus von 2 aufgrund von Erkrankungen, die nichts mit Leukämie zu tun haben.
    • Jede andere Komorbidität, die nach Ansicht des Arztes mit einer intensiven zytotoxischen Chemotherapie nicht vereinbar ist.
  • Teilnehmer im Alter von ≥ 18 Jahren mit einer Krankheit, die rezidiviert oder auf 1 oder mehr Zyklen einer intensiven Standard-Induktions-Chemotherapie refraktär ist.
• ECOG-Leistungsstatus 0-3 (Anhang A). Ein ECOG-Wert von 3 ist nach dokumentierter Diskussion mit dem PI zulässig, wenn ein schlechter Leistungsstatus auf eine Grunderkrankung zurückzuführen ist.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organfunktion haben, wie unten definiert:

  • Kreatinin ≤ 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
  • Amylase- und Lipasewerte ≤ 3,0x institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie nicht hepatischen Ursprungs ist.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3x institutionelle Obergrenze des Normalwertes.
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-facher institutioneller oberer Grenzwert des Normalwerts (≤ 3-facher oberer Grenzwert des Normalwerts bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom).
• Die Auswirkungen von ABL001 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Verabreichung und für 30 Tage nach der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

• Zulässige Methoden der Empfängnisverhütung:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner für dieses Subjekt sein.
  • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale hormonelle Verhütung.
  • Sexuell aktive Männer müssen während der Einnahme des Medikaments und für 30 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen und alle Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien

• Teilnehmer, die für eine standardmäßige intensive Induktionschemotherapie geeignet und bereit sind, diese zu erhalten.
• Patienten mit bekannter ABL T315I-Mutation sind ausgeschlossen. Eine ABL-Kinase-Mutationsanalyse wird für neu diagnostizierte Patienten nicht empfohlen. Eine ABL-Kinase-Mutationsanalyse wird für Patienten mit rezidivierender Erkrankung empfohlen und die Ergebnisse sollten vor der Aufnahme überprüft werden.
• Vorherige Behandlung von ALL oder CML mit Dasatinib oder ABL001. Der vorherige Erhalt anderer TKIs und einer Chemotherapie zur Behandlung von ALL oder CML ist zulässig.
• Jede TKI-Therapie muss vor Beginn der Protokolltherapie für 5 Halbwertszeiten unterbrochen werden.
• Der Patient darf innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Protokolltherapie keine andere Chemotherapie, einschließlich einer antikörperbasierten Therapie, erhalten haben, mit Ausnahme von Steroiden oder Hydroxyharnstoff zur Kontrolle der Leukozytose.
• Teilnehmer, die andere Prüfpräparate für andere Erkrankungen als ALL erhalten, müssen diese Wirkstoffe 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt haben.
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom). Patienten, die eine Gastrektomie hatten, sind nicht ausgeschlossen.
• Vorgeschichte einer anderen aktiven Malignität innerhalb von 5 Jahren vor Studieneintritt, mit Ausnahme von früherem oder begleitendem Basalzell-Hautkrebs und früherem Carcinoma in situ, das kurativ behandelt wurde.
• Akute oder chronische Lebererkrankung (einschließlich bekannter aktiver Hepatitis B- und C-Infektionen). Ein Screening auf Hepatitis ist nicht erforderlich. Patienten mit behandelter oder früherer Virushepatitis (d. h. Nachweis einer Exposition mit negativer Viruslast) teilnehmen können.
• Geschichte der pulmonalen arteriellen Hypertonie.
• Signifikante Pleuraergüsse, die zu einer Beeinträchtigung der Atemwege führen und einen Eingriff erfordern (d. h. Thorakozentese).
• Alkoholmissbrauch, der eine ärztliche Behandlung erfordert.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von akuter Pankreatitis, chronischer Pankreatitis oder einer andauernden Bauchspeicheldrüsenerkrankung, die nicht als mit ALL in Zusammenhang stehend angesehen wird.
• Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV). Screening ist nicht erforderlich.
• Geschichte einer schweren Blutungsstörung ohne Bezug zu ALL.

• Es wird empfohlen, dass Teilnehmer, die eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, das entsprechende Medikament mindestens eine Woche vor Beginn der Behandlung mit ABL001 und für die Dauer der Studie absetzen. Wenn das Medikament medizinisch notwendig ist, überprüfen Sie es vor der Registrierung mit PI.

  • Starke Induktoren von CYP3A4/5.
  • Moderate und starke Inhibitoren CYP3A4/5.
  • CYP3A4/5-, CYP2C8- und CYP2C9-Substrate mit geringer therapeutischer Breite. Alle anderen Substrate der Enzyme sollten mit Vorsicht verwendet werden.
  • H2-Antagonisten/Protonenpumpenhemmer.
  • Grapefruitprodukte sind während des Studiums nicht erlaubt.
  • Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) von > 480 Millisekunden (ms) im Ausgangselektrokardiogramm (EKG) (unter Verwendung des korrigierten QT-Intervalls gemäß institutionellem Standard).
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von ABL001.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Unkontrollierte Infektion.
  • Instabiler kardiovaskulärer Zustand, einschließlich symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse 3 oder 4), instabile Angina pectoris, anhaltende klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden, und Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate.
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
  • Benötigt derzeit zusätzlichen Sauerstoff, mechanische Beatmung, Vasopressoren und/oder Hämodialyse (lebenserhaltend).
  • Vorgeschichte einer signifikanten angeborenen oder erworbenen Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs.
• Kann ein orales Regime nicht einhalten.
• Sie sind zum Zeitpunkt des Screenings schwanger oder stillen. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ABL001 ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit ABL001 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit ABL001 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 ein Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden