ABL001 + дазатиниб + преднизолон в BCR-ABL+ B-ALL или CML

Критерии включения:

• Участники должны соответствовать следующим критериям скринингового обследования, чтобы иметь право на участие в исследовании:

  • Участники должны иметь цитопатологически подтвержденный BCR-ABL+ В-клеточный ОЛЛ или ХМЛ при лимфоидном бластном кризе.20
  • Пациенты с транскриптами p210 (b2a2 или b3a2) и p190 (только e1a2), подтвержденными лабораторным анализом, сертифицированным CLIA, будут иметь право на участие.
  • Пациенты с бессимптомным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) имеют право на участие и могут лечиться одновременно с интратекальной химиотерапией.
  • Участники НЕ должны подходить или желать пройти стандартную интенсивную индукционную химиотерапию. Следующие группы не считаются подходящими для стандартной интенсивной индукционной химиотерапии:
  • Участники, которые не получали стандартную интенсивную индукционную химиотерапию и в возрасте ≥ 50 лет.

  • Участники, которые не получали стандартную интенсивную индукционную химиотерапию, в возрасте от 18 до 49 лет и не могут из-за сопутствующих заболеваний или других факторов получать интенсивную химиотерапию. Конкретные критерии, которые предполагают, что пациент не подходит для интенсивной индукционной химиотерапии, включают:

    • Тяжелая сопутствующая сердечная патология (застойная сердечная недостаточность или подтвержденная кардиомиопатия с ФВ ≤50%).
    • Тяжелая сопутствующая легочная патология (подтвержденное легочное заболевание с DLCO ≤ 65% или FEV1 ≤ 65%, или одышка в покое или при необходимости кислорода).
    • Статус ECOG 2 из-за заболеваний, не связанных с лейкемией.
    • Любое другое сопутствующее заболевание, которое врач считает несовместимым с интенсивной цитотоксической химиотерапией.
  • Участники в возрасте ≥ 18 лет с рецидивом заболевания или рефрактерностью к 1 или более циклам стандартной интенсивной индукционной химиотерапии.
• Статус производительности ECOG 0-3 (Приложение A). Значение 3 по шкале ECOG допускается после задокументированного обсуждения с PI, если плохое функциональное состояние связано с основным заболеванием.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов, как определено ниже:

  • Креатинин ≤ 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы.
  • Значения амилазы и липазы ≤ 3,0x установленного верхнего предела нормы.
  • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5-кратного установленного верхнего предела нормы, если не считается, что она не печеночного происхождения.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3-кратного установленного верхнего предела нормы.
  • Общий билирубин ≤ 1,5-кратного превышения установленной верхней границы нормы (≤ 3-кратной верхней границы нормы у пациентов с установленным синдромом Жильбера).
• Воздействие ABL001 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании.
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции во время приема препарата и в течение 30 дней после его окончания. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

• Допустимые методы контрацепции:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, которые обладают сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
  • Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 30 дней после прекращения лечения и не должны иметь детей в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии и соблюдать все процедуры исследования.

Критерий исключения

• Участники, подходящие и желающие пройти стандартную интенсивную индукционную химиотерапию.
• Исключаются пациенты с известной мутацией ABL T315I. Анализ мутаций киназы ABL не рекомендуется для пациентов с впервые диагностированным заболеванием. Анализ мутаций киназы ABL рекомендуется для пациентов с рецидивом заболевания, и результаты должны быть рассмотрены до включения в исследование.
• Предшествующее лечение ОЛЛ или ХМЛ дазатинибом или ABL001. Разрешено предварительное получение других ИТК и химиотерапии для лечения ОЛЛ или ХМЛ.
• Любая терапия ИТК должна быть прекращена за 5 периодов полувыведения до начала терапии по протоколу.
• Пациент может не получать другую химиотерапию, включая терапию на основе антител, в течение 2 недель после начала протокольной терапии, за исключением стероидов или гидроксимочевины для контроля лейкоцитоза.
• Участники, получающие какие-либо другие исследуемые препараты для лечения состояний, отличных от ОЛЛ, должны прекратить прием этих препаратов за 2 недели до начала исследуемого лечения.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции). Не исключены пациенты, перенесшие гастрэктомию.
• История другого активного злокачественного новообразования в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением предыдущего или сопутствующего базально-клеточного рака кожи и предыдущей карциномы in situ, пролеченной лечебным методом.
• Острое или хроническое заболевание печени (включая известные активные инфекции гепатита В и С). Скрининг на гепатит не требуется. Пациенты с пролеченным или подвергшимся воздействию вирусного гепатита в прошлом (т. доказательства воздействия отрицательной вирусной нагрузки) могут участвовать.
• История легочной артериальной гипертензии.
• Значительные плевральные выпоты, приводящие к нарушению дыхания и необходимости вмешательства (т. торакоцентез).
• Злоупотребление алкоголем, требующее лечения.
• Участники с историей острого панкреатита, хронического панкреатита или любого продолжающегося заболевания поджелудочной железы, не связанного со ВСЕМ.
• История вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг не требуется.
• История серьезного нарушения свертываемости крови, не связанного с ALL.

• Предлагается, чтобы участники, получающие лечение препаратами, которые соответствуют одному из следующих критериев, прекратили прием соответствующего препарата по крайней мере за одну неделю до начала лечения с помощью ABL001 и на время исследования. Если лекарство необходимо по медицинским показаниям, проконсультируйтесь с PI перед регистрацией.

  • Сильные индукторы CYP3A4/5.
  • Умеренные и сильные ингибиторы CYP3A4/5.
  • Субстраты CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2C9 с узким терапевтическим индексом. Все другие субстраты ферментов следует использовать с осторожностью.
  • Антагонисты H2/ингибиторы протонной помпы.
  • Продукты грейпфрута запрещены во время учебы.
  • Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Скорректированный интервал QT (QTc) > 480 миллисекунд (мс) на исходной электрокардиограмме (ЭКГ) (с использованием скорректированного интервала QT в соответствии с институциональным стандартом).
• Серьезная операция в течение 2 недель до первой дозы ABL001.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Неконтролируемая инфекция.
  • Нестабильное сердечно-сосудистое состояние, включая симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс 3 или 4 по NYHA), нестабильную стенокардию, продолжающуюся клинически значимую сердечную аритмию, не контролируемую лекарствами, а также инфаркт миокарда или инсульт в течение последних 3 месяцев.
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
  • В настоящее время требуется дополнительный кислород, искусственная вентиляция легких, вазопрессоры и/или гемодиализ (жизнеобеспечение).
  • История значительного врожденного или приобретенного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком.
• Невозможно соблюдать режим приема внутрь.
• Вы беременны или кормите грудью на момент скрининга. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ABL001 является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ABL001, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ABL001. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании. Тест мочи или сыворотки на беременность должен быть выполнен в течение 14 дней после 1-го дня для женщин детородного возраста.