ABL001 + Dazatinib + Prednizon BCR-ABL+ B-ALL vagy CML esetén

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek a következő kritériumoknak kell megfelelniük a szűrővizsgálat során, hogy részt vehessenek a vizsgálatban:

  • A résztvevőknek citopatológiailag igazolt BCR-ABL+ B-sejtes ALL-rel vagy CML-lel kell rendelkezniük limfoid blasztos krízisben.20
  • A CLIA által tanúsított laboratóriumi vizsgálattal megerősített p210 (b2a2 vagy b3a2) és p190 (csak e1a2) transzkriptumokkal rendelkező betegek egyaránt jogosultak lesznek.
  • Tünetmentes központi idegrendszeri (CNS) betegségben szenvedő betegek alkalmasak, és intratekális kemoterápiával egyidejűleg is kezelhetők.
  • A résztvevők NEM lehetnek alkalmasak vagy hajlandóak standard intenzív indukciós kemoterápiára. A következő csoportok nem tekinthetők alkalmasnak a szokásos intenzív indukciós kemoterápiára:
  • Azok a résztvevők, akik nem részesültek standard intenzív indukciós kemoterápiában, és életkoruk ≥ 50 év.

  • Azok a résztvevők, akik nem részesültek standard intenzív indukciós kemoterápiában, és 18-49 évesek, és társbetegségek vagy egyéb tényezők miatt alkalmatlanok intenzív kemoterápiára. A konkrét kritériumok, amelyek azt sugallják, hogy a beteg nem alkalmas intenzív indukciós kemoterápiára, a következők:

    • Súlyos szívkomorbiditás (pangásos szívelégtelenség vagy dokumentált kardiomiopátia EF ≤50%).
    • Súlyos tüdőkomorbiditás (dokumentált tüdőbetegség DLCO ≤ 65% vagy FEV1 ≤ 65% vagy nehézlégzés nyugalomban, vagy oxigénigényes).
    • Az ECOG teljesítmény státusza 2 a leukémiával össze nem függő egészségügyi állapotok miatt.
    • Bármilyen más társbetegség, amelyet az orvos úgy ítél meg, hogy nem egyeztethető össze az intenzív citotoxikus kemoterápiával.
  • Olyan 18 évesnél idősebb résztvevők, akiknél a betegség kiújult, vagy a szokásos intenzív indukciós kemoterápia egy vagy több ciklusára nem reagál.
• ECOG teljesítmény állapota 0-3 (A függelék). A 3-as ECOG-érték megengedett a PI-vel dokumentált megbeszélés után, ha a rossz teljesítményt az alapbetegségnek tulajdonítják.

• A résztvevőknek normális szervműködéssel kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Kreatinin ≤ a normál intézményi felső határ 1,5-szerese.
  • Az amiláz és lipáz értékek ≤ 3,0x a normál intézményi felső határérték.
  • Az alkalikus foszfatáz ≤ 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha nem máj eredetűnek tekintik.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 3-szorosa.
  • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (≤ a normál felső határának 3-szorosa ismert Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél).
• Az ABL001 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt.
• A fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazzanak az adagolás során és a vizsgálati kezelés után 30 napig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

• Megengedett fogamzásgátlási módszerek:

  • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával). Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
  • Nők sterilizálása (sebészeti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta.
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). Az vazectomizált férfi partnernek kell az alany egyedüli partnerének lennie.
  • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása vagy méhen belüli eszköz (IUD) vagy méhen belüli rendszer (IUS) elhelyezése, vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formái, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya <1%), például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás.
  • A szexuálisan aktív férfiaknak óvszert kell használniuk a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a kezelés abbahagyása után 30 napig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot, és betartani minden vizsgálati eljárást.

Kizárási kritériumok

• A szokásos intenzív indukciós kemoterápiára alkalmas és arra hajlandó résztvevők.
• Az ismert ABL T315I mutációval rendelkező betegek kizártak. Az ABL kináz mutáció elemzése nem javasolt újonnan diagnosztizált betegeknél. Az ABL kináz mutáció elemzése javasolt a visszaeső betegségben szenvedő betegek számára, és az eredményeket a felvétel előtt felül kell vizsgálni.
• ALL vagy CML előzetes kezelése dasatinibbel vagy ABL001-gyel. Az ALL vagy CML kezelésére egyéb TKI és kemoterápia előzetes átvétele megengedett.
• Bármilyen TKI-terápiát meg kell szakítani 5 felezési idővel a protokollterápia megkezdése előtt.
• Előfordulhat, hogy a beteg nem kapott más kemoterápiát, beleértve az antitest-alapú terápiát is, a protokollterápia megkezdését követő 2 héten belül, kivéve a leukocitózis kezelésére szolgáló szteroidokat vagy hidroxi-karbamidot.
• Azoknak a résztvevőknek, akik az ALL-től eltérő állapotok miatt bármilyen más vizsgálati szert kapnak, 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt abba kell hagyniuk az ilyen szereket.
• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. fekélyes betegség, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma). A gyomoreltávolításon átesett betegek nincsenek kizárva.
• Egyéb aktív rosszindulatú daganat a kórtörténetében a vizsgálatba való belépés előtti 5 éven belül, kivéve a korábbi vagy egyidejű bazálissejtes bőrrákot és a korábbi, in situ gyógyító kezelésű karcinómát.
• Akut vagy krónikus májbetegség (beleértve az ismert aktív hepatitis B és C fertőzéseket). A hepatitis szűrése nem szükséges. Kezelt vagy korábban vírusos hepatitisben szenvedő betegek (pl. negatív vírusterhelésre utaló bizonyíték) részt vehetnek.
• Pulmonális artériás hipertónia anamnézisében.
• Jelentős pleurális folyadékgyülem, ami légzési károsodáshoz és beavatkozás szükségességéhez vezet (pl. thoracentesis).
• Orvosi kezelést igénylő alkoholfogyasztás.
• Azok a résztvevők, akiknek anamnézisében akut hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus hasnyálmirigy-gyulladás vagy bármely olyan folyamatban lévő hasnyálmirigy-betegség szerepel, amely nem tekinthető ALL-hez kapcsolódónak.
• Humán immunhiány vírus (HIV) anamnézisében. Szűrés nem szükséges.
• Súlyos, az ALL-hez nem kapcsolódó vérzési rendellenesség anamnézisében.

• Javasoljuk, hogy az alábbi kritériumok egyikének megfelelő gyógyszeres kezelésben részesülő résztvevők legalább egy héttel az ABL001-kezelés megkezdése előtt és a vizsgálat idejére hagyják abba a megfelelő gyógyszer szedését. Ha a gyógyszeres kezelés orvosilag szükséges, a beiratkozás előtt ellenőrizze a PI-vel.

  • A CYP3A4/5 erős induktorai.
  • Mérsékelt és erős CYP3A4/5 inhibitorok.
  • CYP3A4/5, CYP2C8 és CYP2C9 szubsztrátok szűk terápiás indexszel. Az enzimek összes többi szubsztrátját óvatosan kell használni.
  • H2 antagonisták/protonpumpa-gátlók.
  • A grapefruit termékek fogyasztása nem megengedett a tanulmányi idő alatt.
  • Mivel ezen szerek listái folyamatosan változnak, fontos, hogy rendszeresen olvassunk el egy gyakran frissített listát, például: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians' Desk Reference is megadhatják ezt az információt. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatairól, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
• Korrigált QT-intervallum (QTc) > 480 milliszekundum (ms) az alapvonali elektrokardiogramon (EKG) (az intézményi szabvány szerint korrigált QT-intervallum használatával).
• Nagy műtét az ABL001 első adagja előtt 2 héten belül.

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Kontrollálatlan fertőzés.
  • Instabil kardiovaszkuláris állapot, beleértve a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget (NYHA 3. vagy 4. osztály), instabil angina pectorist, folyamatban lévő, klinikailag jelentős, gyógyszeres kezeléssel nem kontrollált szívritmuszavart, valamint az elmúlt 3 hónapban átesett szívinfarktust vagy stroke-ot.
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését.
  • Jelenleg kiegészítő oxigénre, gépi lélegeztetésre, vazopresszorra és/vagy hemodialízisre (életfenntartó) van szükség.
  • Jelentős veleszületett vagy szerzett vérzési rendellenesség, amely nem kapcsolódik a rákhoz.
• Képtelen betartani a szájon át történő kezelést.
• Terhes vagy szoptat a szűrés idején. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az ABL001 olyan szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya ABL001-gyel való kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ABL001-gyel kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak. Fogamzóképes korban lévő nők esetében az 1. napot követő 14 napon belül vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni