ABL001 + Dasatinib + Prednisone dans BCR-ABL+ B-ALL ou CML

Critère d'intégration:

• Les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer à l'étude :

  • Les participants doivent avoir une LAL ou une LMC à cellules B BCR-ABL+ confirmée par cytopathologie en crise blastique lymphoïde.20
  • Les patients avec des transcrits p210 (b2a2 ou b3a2) et p190 (e1a2 uniquement) confirmés par un test de laboratoire certifié CLIA seront tous deux éligibles.
  • Les patients atteints d'une maladie asymptomatique du système nerveux central (SNC) sont éligibles et peuvent être traités en même temps qu'une chimiothérapie intrathécale.
  • Les participants ne doivent PAS être aptes ou disposés à recevoir une chimiothérapie d'induction intensive standard. Les groupes suivants ne sont pas considérés comme adaptés à la chimiothérapie d'induction intensive standard :
  • Participants n'ayant pas reçu de chimiothérapie d'induction intensive standard et âgés de ≥ 50 ans.

  • Participants n'ayant pas reçu de chimiothérapie d'induction intensive standard et âgés de 18 à 49 ans et inaptes en raison de comorbidités ou d'autres facteurs à recevoir une chimiothérapie intensive. Les critères spécifiques suggérant qu'un patient ne convient pas à une chimiothérapie d'induction intensive comprennent :

    • Comorbidité cardiaque sévère (insuffisance cardiaque congestive ou cardiomyopathie documentée avec FE ≤ 50 %).
    • Comorbidité pulmonaire sévère (maladie pulmonaire documentée avec DLCO ≤ 65 % ou FEV1 ≤ 65 %, ou dyspnée au repos, ou nécessitant de l'oxygène).
    • Statut de performance ECOG de 2 en raison de conditions médicales non liées à la leucémie.
    • Toute autre comorbidité que le médecin juge incompatible avec une chimiothérapie cytotoxique intensive.
  • Participants âgés de ≥ 18 ans atteints d'une maladie en rechute ou réfractaire à 1 ou plusieurs cycles de chimiothérapie d'induction intensive standard.
• Statut de performance ECOG 0-3 (Annexe A). Une valeur ECOG de 3 est autorisée après une discussion documentée avec le PI, si l'état de performance médiocre est attribué à une maladie sous-jacente.

• Les participants doivent avoir une fonction organique normale telle que définie ci-dessous :

  • Créatinine ≤ 1,5x la limite supérieure institutionnelle de la normale.
  • Valeurs d'amylase et de lipase ≤ 3,0x la limite supérieure institutionnelle de la normale.
  • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf si elle est considérée comme n'étant pas d'origine hépatique.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3x limite supérieure institutionnelle de la normale.
  • Bilirubine totale ≤ 1,5x limite supérieure institutionnelle de la normale (≤ 3x limite supérieure de la normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu).
• Les effets d'ABL001 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 30 jours après le traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

• Méthodes de contraception autorisées :

  • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet). L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet.
  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique.
  • Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit et de se conformer à toutes les procédures d'étude.

Critère d'exclusion

• Participants aptes et disposés à recevoir une chimiothérapie d'induction intensive standard.
• Les patients porteurs d'une mutation ABL T315I connue sont exclus. L'analyse de la mutation de la kinase ABL n'est pas recommandée pour les patients nouvellement diagnostiqués. L'analyse de la mutation de la kinase ABL est recommandée pour les patients en rechute et les résultats doivent être examinés avant l'inscription.
• Traitement antérieur de la LAL ou de la LMC avec dasatinib ou ABL001. La réception préalable d'autres ITK et de chimiothérapie pour le traitement de la LAL ou de la LMC est autorisée.
• Tout traitement par TKI doit être interrompu pendant 5 demi-vies avant le début du protocole de traitement.
• Le patient ne doit pas avoir reçu d'autre chimiothérapie, y compris une thérapie à base d'anticorps, dans les 2 semaines suivant le début du protocole thérapeutique, à l'exception des stéroïdes ou de l'hydroxyurée pour le contrôle de la leucocytose.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux pour des affections autres que la LAL doivent avoir interrompu ces agents 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption). Les patients ayant subi une gastrectomie ne sont pas exclus.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne active dans les 5 ans précédant l'entrée à l'étude, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire antérieur ou concomitant et d'un carcinome in situ antérieur traité de manière curative.
• Maladie hépatique aiguë ou chronique (y compris les infections actives connues des hépatites B et C). Le dépistage de l'hépatite n'est pas obligatoire. Les patients atteints d'hépatite virale traitée ou d'exposition antérieure (c.-à-d. preuve d'exposition charge virale négative) peuvent participer.
• Antécédents d'hypertension artérielle pulmonaire.
• Épanchements pleuraux importants entraînant une insuffisance respiratoire et nécessitant une intervention (c.-à-d. thoracentèse).
• Abus d'alcool nécessitant un traitement médical.
• Participants ayant des antécédents de pancréatite aiguë, de pancréatite chronique ou de toute maladie pancréatique en cours non considérée comme liée à la LAL.
• Antécédents du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage n'est pas obligatoire.
• Antécédents d'un trouble hémorragique grave non lié à la LAL.

• Il est suggéré que les participants recevant un traitement avec des médicaments qui répondent à l'un des critères suivants arrêtent le médicament concerné au moins une semaine avant le début du traitement avec ABL001 et pour la durée de l'étude. Si le médicament est médicalement nécessaire, passez en revue avec PI avant l'inscription.

  • Inducteurs puissants du CYP3A4/5.
  • Inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4/5.
  • Substrats des CYP3A4/5, CYP2C8 et CYP2C9 à index thérapeutique étroit. Tous les autres substrats des enzymes doivent être utilisés avec prudence.
  • Antagonistes H2/inhibiteurs de la pompe à protons.
  • Les produits à base de pamplemousse ne sont pas autorisés pendant les études.
  • Parce que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 millisecondes (ms) sur l'électrocardiogramme (ECG) de base (en utilisant l'intervalle QT corrigé selon la norme institutionnelle).
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant la première dose d'ABL001.

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection incontrôlée.
  • Affection cardiovasculaire instable, y compris insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe NYHA 3 ou 4), angine de poitrine instable, arythmie cardiaque cliniquement significative en cours non contrôlée par des médicaments et infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois.
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
  • Nécessite actuellement de l'oxygène supplémentaire, une ventilation mécanique, des vasopresseurs et/ou une hémodialyse (réanimation).
  • Antécédents de troubles hémorragiques congénitaux ou acquis importants non liés au cancer.
• Incapable de se conformer à un régime oral.
• Êtes enceinte ou allaitez au moment du dépistage. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car ABL001 est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ABL001, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ABL001. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude. Un test de grossesse urinaire ou sérique doit être effectué dans les 14 jours suivant le jour 1 pour les femmes en âge de procréer