ABL001 + Dasatinib + Prednisona en BCR-ABL+ B-ALL o LMC

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio:

  • Los participantes deben tener LLA de células B BCR-ABL+ o LMC en crisis blástica linfoide confirmada citopatológicamente.20
  • Los pacientes con transcripciones de p210 (b2a2 o b3a2) y p190 (solo e1a2) confirmadas por un ensayo de laboratorio certificado por CLIA serán elegibles.
  • Los pacientes con enfermedad asintomática del sistema nervioso central (SNC) son elegibles y pueden ser tratados simultáneamente con quimioterapia intratecal.
  • Los participantes NO deben ser aptos o estar dispuestos a recibir quimioterapia de inducción intensiva estándar. Los siguientes grupos no se consideran adecuados para la quimioterapia de inducción intensiva estándar:
  • Participantes que no hayan recibido quimioterapia de inducción intensiva estándar y tengan ≥ 50 años.

  • Participantes que no han recibido quimioterapia de inducción intensiva estándar y tienen entre 18 y 49 años y no son aptos debido a comorbilidad u otros factores para recibir quimioterapia intensiva. Los criterios específicos que sugerirían que un paciente no es apto para la quimioterapia de inducción intensiva incluyen:

    • Comorbilidad cardiaca grave (insuficiencia cardiaca congestiva o miocardiopatía documentada con FE ≤ 50%).
    • Comorbilidad pulmonar grave (enfermedad pulmonar documentada con DLCO ≤ 65% o FEV1 ≤ 65%, o disnea de reposo, o con necesidad de oxígeno).
    • Estado funcional ECOG de 2 debido a condiciones médicas no relacionadas con la leucemia.
    • Cualquier otra comorbilidad que el médico juzgue incompatible con la quimioterapia citotóxica intensiva.
  • Participantes de ≥ 18 años con enfermedad en recaída o refractaria a 1 o más ciclos de quimioterapia de inducción intensiva estándar.
• Estado funcional ECOG 0-3 (Apéndice A). Se permite un valor ECOG de 3 después de una discusión documentada con IP, si el estado funcional deficiente se atribuye a una enfermedad subyacente.

• Los participantes deben tener una función orgánica normal como se define a continuación:

  • Creatinina ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad.
  • Valores de amilasa y lipasa ≤ 3,0x límite superior institucional de la normalidad.
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad a menos que se considere que no es de origen hepático.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 veces el límite superior institucional de lo normal.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (≤ 3 veces el límite superior normal en pacientes con síndrome de Gilbert conocido).
• Se desconocen los efectos de ABL001 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 30 días posteriores al tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• Métodos anticonceptivos permitidos:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). La pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.
  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.
  • Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 30 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito y cumplir con todos los procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión

• Participantes aptos y dispuestos a recibir quimioterapia de inducción intensiva estándar.
• Se excluyen los pacientes con una mutación ABL T315I conocida. No se recomienda el análisis de mutación de la quinasa ABL para pacientes recién diagnosticados. Se recomienda el análisis de mutación de la quinasa ABL para pacientes con enfermedad recidivante y los resultados deben revisarse antes de la inscripción.
• Tratamiento previo de ALL o CML con dasatinib o ABL001. Se permite la recepción previa de otros TKI y quimioterapia para el tratamiento de ALL o CML.
• Cualquier terapia con TKI debe interrumpirse durante 5 semividas antes de iniciar la terapia del protocolo.
• Es posible que el paciente no haya recibido otra quimioterapia, incluida la terapia basada en anticuerpos, dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la terapia del protocolo, con la excepción de esteroides o hidroxiurea para el control de la leucocitosis.
• Los participantes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación para afecciones que no sean ALL deben haber discontinuado esos agentes 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción). Los pacientes que han tenido una gastrectomía no están excluidos.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna activa dentro de los 5 años anteriores al ingreso al estudio, excepto por cáncer de piel de células basales previo o concomitante y carcinoma in situ previo tratado curativamente.
• Enfermedad hepática aguda o crónica (incluyendo infecciones activas conocidas por hepatitis B y C). No se requiere detección de hepatitis. Pacientes con hepatitis viral tratada o exposición anterior (es decir, evidencia de exposición carga viral negativa) pueden participar.
• Antecedentes de hipertensión arterial pulmonar.
• Derrames pleurales significativos que conducen a compromiso respiratorio y necesidad de intervención (es decir, toracocentesis).
• Abuso de alcohol que requiere tratamiento médico.
• Participantes con antecedentes de pancreatitis aguda, pancreatitis crónica o cualquier enfermedad pancreática en curso que no se considere relacionada con la LLA.
• Antecedentes del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere cribado.
• Antecedentes de un trastorno hemorrágico grave no relacionado con la ALL.

• Se sugiere que los participantes que reciben tratamiento con medicamentos que cumplen uno de los siguientes criterios interrumpan el fármaco correspondiente al menos una semana antes del inicio del tratamiento con ABL001 y durante la duración del estudio. Si el medicamento es médicamente necesario, revíselo con el PI antes de inscribirse.

  • Fuertes inductores de CYP3A4/5.
  • Inhibidores moderados y fuertes de CYP3A4/5.
  • Sustratos CYP3A4/5, CYP2C8 y CYP2C9 con índice terapéutico estrecho. Todos los demás sustratos de las enzimas deben usarse con precaución.
  • Antagonistas H2/inhibidores de la bomba de protones.
  • Los productos de toronja no están permitidos durante el estudio.
  • Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Intervalo QT corregido (QTc) de > 480 milisegundos (ms) en el electrocardiograma (ECG) inicial (utilizando el intervalo QT corregido según el estándar institucional).
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de ABL001.

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección descontrolada.
  • Condición cardiovascular inestable que incluye insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA clase 3 o 4), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa en curso no controlada con medicamentos e infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses.
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Actualmente requiere oxígeno suplementario, ventilación mecánica, vasopresores y/o hemodiálisis (soporte vital).
  • Antecedentes de trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos significativos no relacionados con el cáncer.
• Incapaz de cumplir con un régimen oral.
• Está embarazada o amamantando en el momento de la selección. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ABL001 es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ABL001, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ABL001. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio. La prueba de embarazo en orina o suero debe realizarse dentro de los 14 días posteriores al día 1 para mujeres en edad fértil