ABL001 + Dasatinib + Prednison u BCR-ABL+ B-ALL nebo CML

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby se mohli zúčastnit studie:

  • Účastníci musí mít cytopatologicky potvrzenou BCR-ABL+ B-buněčnou ALL nebo CML v lymfoidní blastické krizi.20
  • Oba pacienti s transkripty p210 (b2a2 nebo b3a2) a p190 (pouze e1a2) potvrzenými laboratorním testem certifikovaným CLIA budou způsobilí.
  • Pacienti s asymptomatickým onemocněním centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí a mohou být léčeni souběžně intratekální chemoterapií.
  • Účastníci NESMÍ být vhodní nebo ochotni podstoupit standardní intenzivní indukční chemoterapii. Následující skupiny nejsou považovány za vhodné pro standardní intenzivní indukční chemoterapii:
  • Účastníci, kteří nepodstoupili standardní intenzivní indukční chemoterapii a jsou ve věku ≥ 50 let.

  • Účastníci, kteří nepodstoupili standardní intenzivní indukční chemoterapii a jsou ve věku 18 až 49 let a nejsou kvůli komorbiditě nebo jiným faktorům způsobilí k intenzivní chemoterapii. Specifická kritéria, která by naznačovala, že pacient není vhodný pro intenzivní indukční chemoterapii, zahrnují:

    • Závažná srdeční komorbidita (městnavé srdeční selhání nebo dokumentovaná kardiomyopatie s EF ≤50 %).
    • Závažná plicní komorbidita (dokumentované plicní onemocnění s DLCO ≤ 65 % nebo FEV1 ≤ 65 % nebo dušnost v klidu nebo vyžadující kyslík).
    • Stav výkonnosti ECOG 2 kvůli zdravotním stavům, které nesouvisejí s leukémií.
    • Jakákoli jiná komorbidita, kterou lékař posoudí jako neslučitelnou s intenzivní cytotoxickou chemoterapií.
  • Účastníci ve věku ≥ 18 let s onemocněním, které je relabující nebo refrakterní na 1 nebo více cyklů standardní intenzivní indukční chemoterapie.
• Stav výkonu ECOG 0-3 (příloha A). Hodnota ECOG 3 je povolena po zdokumentované diskusi s PI, pokud je špatný stav výkonnosti přisuzován základnímu onemocnění.

• Účastníci musí mít normální orgánovou funkci, jak je definováno níže:

  • Kreatinin ≤ 1,5x ústavní horní hranice normálu.
  • Hodnoty amylázy a lipázy ≤ 3,0x ústavní horní hranice normálu.
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5násobek ústavní horní hranice normálu, pokud se nepovažuje za fosfatázu nepocházející z jater.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3x institucionální horní hranice normálu.
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normy (≤ 3násobek horní hranice normy u pacientů se známým Gilbertovým syndromem).
• Účinky ABL001 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii.
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během dávkování a po dobu 30 dnů po studijní léčbě. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

• Přípustné metody antikoncepce:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Mužský partner po vasektomii by měl být jediným partnerem pro tento subjekt.
  • Použití perorální, injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS), nebo jiné formy hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
  • Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku během užívání léku a 30 dnů po ukončení léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dodržovat všechny postupy studie.

Kritéria vyloučení

• Účastníci vhodní a ochotní podstoupit standardní intenzivní indukční chemoterapii.
• Pacienti se známou mutací ABL T315I jsou vyloučeni. Analýza mutace ABL kinázy se u nově diagnostikovaného pacienta nedoporučuje. U pacientů s relabujícím onemocněním se doporučuje analýza mutací ABL kinázy a výsledky by měly být zkontrolovány před zařazením.
• Předchozí léčba ALL nebo CML dasatinibem nebo ABL001. Předchozí příjem jiných TKI a chemoterapie pro léčbu ALL nebo CML je povolen.
• Jakákoli terapie TKI musí být přerušena na 5 poločasů před zahájením protokolární terapie.
• Pacient možná nedostal jinou chemoterapii, včetně terapie založené na protilátkách, během 2 týdnů od zahájení protokolární terapie s výjimkou steroidů nebo hydroxyurey pro kontrolu leukocytózy.
• Účastníci, kteří dostávají jakákoli jiná hodnocená činidla pro jiné stavy než ALL, museli tyto látky vysadit 2 týdny před začátkem studijní léčby.
• Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaného léčiva (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom). Nejsou vyloučeni pacienti, kteří podstoupili gastrektomii.
• Anamnéza jiné aktivní malignity během 5 let před vstupem do studie s výjimkou předchozího nebo souběžného karcinomu kůže bazocelulárních buněk a předchozího karcinomu in situ léčeného kurativním způsobem.
• Akutní nebo chronické onemocnění jater (včetně známých aktivních infekcí hepatitidy B a C). Screening na hepatitidu není nutný. Pacienti s léčenou virovou hepatitidou nebo s virovou hepatitidou v minulosti (tj. důkaz o expozici negativní virové zátěži) se mohou zúčastnit.
• Plicní arteriální hypertenze v anamnéze.
• Významné pleurální výpotky vedoucí k respiračnímu ohrožení a potřebě intervence (tj. torakocentéza).
• Zneužívání alkoholu vyžadující lékařské ošetření.
• Účastníci s anamnézou akutní pankreatitidy, chronické pankreatitidy nebo jakéhokoli probíhajícího onemocnění slinivky břišní, které není považováno za související s ALL.
• Historie viru lidské imunodeficience (HIV). Screening není vyžadován.
• Anamnéza závažné krvácivé poruchy nesouvisející s ALL.

• Navrhuje se, aby účastníci léčení léky, které splňují jedno z následujících kritérií, přerušili příslušné léčivo alespoň jeden týden před zahájením léčby ABL001 a po dobu trvání studie. Pokud je medikace z lékařského hlediska nezbytná, před zařazením do studie zkontrolujte PI.

  • Silné induktory CYP3A4/5.
  • Středně silné a silné inhibitory CYP3A4/5.
  • Substráty CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2C9 s úzkým terapeutickým indexem. Všechny ostatní substráty enzymů by měly být používány s opatrností.
  • H2 antagonisté/inhibitory protonové pumpy.
  • Grapefruitové produkty nejsou během studia povoleny.
  • Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Opravený interval QT (QTc) > 480 milisekund (ms) na základním elektrokardiogramu (EKG) (s použitím opraveného intervalu QT podle institucionálního standardu).
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před první dávkou ABL001.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Nekontrolovaná infekce.
  • Nestabilní kardiovaskulární stav včetně symptomatického městnavého srdečního selhání (NYHA třída 3 nebo 4), nestabilní angina pectoris, pokračující klinicky významná srdeční arytmie nekontrolovaná medikací a infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během posledních 3 měsíců.
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
  • V současné době vyžaduje doplňkový kyslík, mechanickou ventilaci, vazopresory a/nebo hemodialýzu (podporu života).
  • Anamnéza významné vrozené nebo získané krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou.
• Nelze dodržovat orální režim.
• Jste těhotná nebo kojící v době screeningu. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ABL001 je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky ABL001, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ABL001. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii. Těhotenský test z moči nebo séra musí být proveden do 14 dnů ode dne 1 u žen ve fertilním věku